综述：通过纳米毒理组学理解金属基纳米颗粒的分子毒性

《International Journal of Nanomedicine》：Understanding the Molecular Toxicity of Metal-Based Nanoparticles Through Nanotoxicomics

本文系统评述了纳米毒理组学（Nanotoxicomics）这一整合了转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学技术的创新框架，用于揭示金属及金属氧化物纳米颗粒（NPs）与生物系统相互作用的分子机制。文章重点阐述了NPs通过诱导氧化应激、炎症反应、DNA损伤及线粒体功能障碍等关键通路，在基因（如SOD1, IL-6, TP53）、蛋白（如热休克蛋白、金属硫蛋白）及代谢物（如GSH, ATP）水平引发的毒性效应，并探讨了其在职业暴露风险评估、更安全纳米颗粒设计及个性化纳米医学中的应用前景。

　　

引言

纳米技术涉及尺寸小于100纳米纳米材料的合成与操控，已在生物医学、电子、食品和航空航天等众多领域得到广泛应用。其中，纳米颗粒因其可调节的物理化学性质、易于合成以及能够被功能化而备受关注。然而，NPs也具备潜在的毒性，可能诱发氧化应激、炎症和DNA损伤，影响肌肉骨骼、神经、呼吸、心血管和生殖系统。传统毒理学方法在解释NPs的复杂分子机制方面面临挑战，这促使了纳米毒理组学的诞生，它将纳米毒理学与先进的组学技术相结合，旨在多层级分析NPs效应，支持将体外发现外推至组织、器官或整个系统。

探索NPs在生物系统中的主要纳米毒理学效应及其对人类健康的潜在风险

NPs主要通过吸入、摄入、眼部或皮肤吸收进入人体。一旦被内化，NPs可能在组织中积累并引发多样的毒理学结果。例如，来自骨科和牙科植入物腐蚀的钛纳米颗粒可在周围组织中引发高水平的炎症和纤维化。职业暴露是尤其令人担忧的场景，工人可能经历持续和反复的接触，显著增加长期毒理学效应的风险。NPs能够穿越生物屏障，进入血液循环并分布到各种器官和组织，其生物分布和代谢转化受其物理化学性质（如形状、大小、电荷）和生物因素（如细胞类型、生物冠形成）的共同影响。整合传统细胞毒性测定与功能性组学方法，可以提供对NPs与生物系统相互作用的更全面理解。

在基因、蛋白质和代谢物水平描述NPs相互作用的分子过程

转录组学数据用于基因表达分析

转录组学全面研究RNA分子以评估基因表达，已成为阐明细胞对NPs等刺激反应的重要工具。它能够高通量分析基因表达的动态变化，灵敏度高，且支持强大的计算工具。研究表明，金属和金属氧化物NPs能根据其物理化学性质和生物因素，触发与氧化应激、DNA修复机制、代谢重编程或炎症相关的差异表达基因（DEGs）。例如，银纳米颗粒（AgNPs）在肺泡上皮细胞中可激活Nrf2介导的氧化应激反应通路，而二氧化钛纳米颗粒（TiO₂-NPs）在胶质母细胞瘤细胞中可上调血管生成和细胞因子信号通路。

蛋白质组学分析

蛋白质组学大规模研究细胞、组织中的蛋白质，侧重于蛋白质的鉴定、表征和定量。与转录组学相比，它能揭示NPs暴露后蛋白质表达、修饰和相互作用的变化，从而验证生物标志物并提供对细胞代谢和应激反应的更深入理解。研究发现，AgNPs在肝细胞中可影响与氧化应激、炎症和细胞代谢相关的蛋白质表达，而金纳米颗粒（AuNPs）可能引发线粒体功能障碍。TiO₂-NPs则可能干扰细胞周期相关蛋白，导致细胞周期停滞。

代谢组学分析

代谢组学直接测量氨基酸、脂质、糖和核苷酸等小分子代谢物，反映了NPs暴露后细胞的生化状态。它是纳米毒理组学中的功能终点，能将分子变化与可观察的表型联系起来。研究表明，NPs会破坏能量代谢途径，如三羧酸（TCA）循环和糖酵解，导致抗氧化剂如谷胱甘肽（GSH）水平降低，活性氧（ROS）积累，并引发脂质过氧化。这些代谢紊乱与细胞死亡机制如凋亡、自噬、焦亡和铁死亡有关。

提出从单组学向多组学方法转变的整合策略

生物信息学时代彻底改变了如何分析和解释来自高通量技术的生物学数据。通过整合转录组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学的数据，研究人员能够揭示对NPs的系统性反应。例如，加权基因共表达网络分析（WGCNA）等技术已被证明能有效关联实验数据，揭示不同NPs共有的毒性机制。结合网络分析和机器学习算法可以进一步提高多组学整合的稳健性。MetaboAnalyst等生物信息学平台正变得越来越流行，用于整合多组学数据集，从而更全面地了解NPs毒性。

多组学见解在职业和消费者相关金属及金属氧化物纳米颗粒暴露中的应用

职业暴露于金属基和金属氧化物纳米颗粒（OEtNPs）会带来重大的健康风险。纳米毒理组学通过多组学方法提供了一个全面的框架来检测这些效应，并识别与工人安全相关的生物标志物。转录组学可以作为一线方法，提供暴露于NPs后基因水平扰动的早期检测。一旦这些早期标志物被识别，它们可以指导下游蛋白质组学和代谢组学分析的目标选择。尽管有潜力，OEtNPs领域的多组学研究仍然稀缺，强调迫切需要扩大对NPs在职业环境中影响的研究。已有研究通过对焊接和珠宝装配行业工人的多组学分析，揭示了与氨基酸调节、癌症中枢碳代谢和神经退行性疾病相关的通路。

纳米毒理组学在NPs智能设计中的应用

除了揭示NPs在生物系统中细胞毒性的复杂机制外，纳米毒理组学还可以为NPs的智能设计提供宝贵的见解。转录组学、蛋白质组学和代谢组学可用于改进体外模型的精确性，用于高通量筛选工程化NPs和纳米治疗药物。将多组学数据整合到NP设计流程中，不仅增强了对NP-细胞相互作用的机制理解，而且能够实现更安全设计（SbD）NPs的开发。这种方法加强了临床前评估，并提供了一个逐步框架，使SbD开发与监管标准相关联，更容易将研究发现转化为实际应用。

纳米毒理组学在个性化纳米医学中的应用

纳米毒理组学也为个性化纳米医学开辟了新的可能性。这种方法通过考虑遗传、人口统计和环境因素，为个体患者量身定制基于纳米技术的治疗。因此，个性化医学需要将个体患者特征与大型、完善的临床和纳米毒理组学数据库进行整体比较。人工智能（AI）和机器学习（ML）可以在利用患者分子分析数据查询纳米毒理组学数据库以选择最合适的治疗方面发挥关键作用。通过开发SbD NPs，纳米毒理组学已在肿瘤学、神经病学和心脏病学等多个治疗领域增强了个性化纳米医学。

结论

纳米毒理组学作为一个整合了转录组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学等高通量技术的多组学方法，为了解NPs在分子水平上与生物系统的相互作用提供了全面的视角。每一组学层都提供了关于NPs如何影响基因表达、蛋白质功能、代谢途径和脂质稳态的见解，最终揭示了NPs导致细胞应激、功能障碍和死亡的机制。尽管取得了进展，但多组学在职业和现实世界NPs危害中的应用仍然有限。未来的研究应旨在将整合的多组学方法应用于实际的、临床相关的环境中。将多组学数据整合到NP设计流程中，将支持个性化纳米医学的创新，并加强生物相容性。超越生物医学应用，纳米毒理组学对于建立可靠的职业暴露限值（OELs）和监管框架至关重要。