综述：刺激响应性MXene纳米材料用于先进抗肿瘤药物递送系统

《International Journal of Nanomedicine》：Stimuli-Responsive MXene Nanomaterials for Advanced Antitumor Drug Delivery Systems

本综述系统阐述了基于MXene（二维过渡金属碳/氮化物）的智能响应型纳米药物递送系统的最新进展。文章重点介绍了MXene材料在内源性刺激（如pH、氧化还原微环境）、外源性刺激（如光热、超声）及多重刺激响应下的药物控释机制与应用，凸显了其在提高肿瘤靶向性、降低系统毒性方面的巨大潜力，为开发高效安全的抗肿瘤纳米平台提供了重要参考。

　　

MXene的合成与表面修饰策略

MXene是一类新型二维纳米材料，其通式为M_n+1X_nT_x，其中M代表过渡金属，X为碳或氮，T_x为表面末端官能团。其合成方法多样，主要包括蚀刻法、离子液体法和电化学路线。蚀刻法是制备MXene的经典方法，通过选择性溶解MAX相前体中的A层来实现。为了克服氢氟酸（HF）的强腐蚀性，研究人员开发了更温和的LiF/HCl蚀刻体系。离子液体法则利用其可设计性实现对MXene表面性质的精确调控。电化学方法则通过施加电场加速剥离过程，可有效控制MXene的厚度和形貌。

表面修饰是提升MXene生物相容性和功能性的关键。非共价修饰通过氢键、静电作用等物理作用力，在不破坏MXene结构的前提下实现高效修饰。例如，通过层层自组装技术将阿霉素（DOX）和透明质酸（HA）修饰在Ti₃C₂ MXene表面，可构建协同治疗平台。共价修饰则利用MXene表面丰富的-OH、-F等官能团进行化学反应，例如通过酯化反应连接PEG配体，可显著改善其在不同溶剂中的分散性，并为靶向递送奠定基础。

内源性刺激响应性MXene药物递送系统

内源性刺激响应系统能够识别体内特定的细胞微环境变化，实现药物的靶向释放。

pH响应性药物递送系统

肿瘤微环境（TME）通常呈弱酸性（pH ~6.8），而细胞内溶酶体或内体pH更低（~5.0）。利用这一pH梯度，可设计pH响应型药物递送系统。例如，有研究构建了基于Ti₃C₂纳米片和槲皮素（Qu）的温和光热平台（Ti₃C₂@Qu）。该平台在酸性环境下（pH=5.0）能快速释放Qu分子，48小时累积释放率高达91.34%，从而消耗肿瘤细胞中的HSP70水平，提高对热应激的敏感性。另一种策略是使用酸敏感性化学键（如腙键、亚胺键），其在酸性条件下断裂从而触发药物释放。

氧化还原响应性药物递送系统

肿瘤细胞内高浓度的活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）为氧化还原响应提供了条件。这类系统常采用对ROS或GSH敏感的化学键（如二硫键、硒键）来设计药物载体。例如，有研究将DOX负载于Ti₃C₂T_x MXene上，再利用二硫键交联法在其表面组装PMA_sh壳层。当纳米系统被肿瘤细胞内化后，高浓度的GSH会使PMA_sh壳层解离，进而释放DOX。在pH 5.5并含有GSH的环境中，DOX的释放速率显著提高。另有研究开发了Ti₃C₂T_x/Ag薄膜作为可追踪的药物递送载体，通过表面增强拉曼散射（SERS）监测药物释放过程。

外源性刺激响应性MXene药物递送系统

外源性刺激响应系统通过外部物理信号精确控制药物释放的时空特性。

光热响应性药物递送系统

MXene具有优异的光热转换效率，其光热效应源于独特的电子-声子耦合过程。通过调控近红外（NIR）激光的强度和时间，可以实现药物的按需释放。例如，将MXene纳米片和治疗药物嵌入低熔点琼脂糖水凝胶网络中（MXene@Hydrogel），在低浓度MXene（20 ppm）和NIR照射下，水凝胶温度可迅速升至60℃并熔化，释放包封的药物。还有研究将MXene和金纳米棒（AuNRs）共同修饰在微胶囊表面，利用其协同光热效应以及pH/NIR双重响应特性，实现了药物的远程精准递送。

超声响应性药物递送系统

超声作为一种非侵入性、穿透力强的外部刺激，在药物控释中具有独特优势。MXene，特别是经过表面修饰（如引入-F, -OH等官能团）后，其电子结构会发生改变，展现出声动力疗法（SDT）应用的潜力。例如，通过化学剥离和高温处理制备的富含氧空位的H-Ti₃C₂ MXene，能显著增强超声辐照下电子-空穴的分离效率，从而提高SDT疗效。虽然MXene在声动力学领域已有应用，但其在超声响应性药物递送系统中的研究尚处于起步阶段，未来值得深入探索。

多重刺激响应性MXene药物递送系统

多重刺激响应系统能够整合多种内源性和外源性刺激信号，实现对药物释放更精准、更灵活的控制，以适应复杂的生理和治疗需求。例如，有研究构建了pH/NIR响应的Ti₃C₂ MXene纳米复合平台，用于控制释放HSP90抑制剂，从而增强温和光热疗法与化学动力学疗法的协同抗肿瘤效果。还有研究利用二硫键连接PEG和Ti₃C₂T_x MXene，构建了pH/GSH双重响应性的DOX递送系统，其在模拟肿瘤微环境中的药物释放率远高于正常生理环境。此外，Ti₂N MXene纳米系统展现了pH/GSH/NIR三重响应性药物释放能力，其超高的药物负载容量和优异的光热转换效率为双策略协同肿瘤治疗提供了可能。

MXene药物递送系统的生物相容性与展望

MXene通常表现出较低的细胞毒性和良好的生物相容性，但其生物安全性受材料剂量、细胞类型和暴露方式等因素影响。通过表面修饰（如PEG化、连接靶向肽或抗体）可以显著改善其生物相容性，并赋予其特定功能。尽管临床前研究取得了进展，但MXene药物递送系统向临床转化仍面临挑战，包括其长期体内降解行为、清除途径尚不明确，以及现有合成方法的规模化限制。未来研究应致力于阐明MXene的长期生物命运，优化其表面修饰和尺寸调控以降低器官积累风险，改进合成工艺以实现规模化生产，并探索其与诊断技术、免疫治疗等结合的新型“诊疗一体化”策略。