综述：阿尔茨海默病共病癫痫的发病机制及AMPA受体抑制剂吡仑帕奈的应用

《Expert Review of Neurotherapeutics》：Pathogenesis of comorbid epilepsy in Alzheimer’s disease and use of perampanel, an AMPA receptor inhibitor

本综述系统探讨了阿尔茨海默病（AD）与癫痫的共病关系及其双向风险关联，重点聚焦于α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）在两者病理机制中的核心作用，并评述了选择性AMPAR抑制剂吡仑帕奈在控制AD共病癫痫发作及潜在延缓认知衰退方面的应用前景与临床证据。

　　

阿尔茨海默病与癫痫的共病关系

阿尔茨海默病（AD）和癫痫是两种常见的神经系统疾病，它们之间存在显著的共病关系和双向风险。研究表明，AD患者发生癫痫的风险是同龄健康人群的2至6倍，而癫痫患者，特别是晚发癫痫（LOEU）患者，发展为AD的风险也显著增加。这种双向关联提示两者可能通过共同的病理生理机制相互加剧，形成一个恶性循环。

共病的流行病学与病理生理学基础

在AD患者中，癫痫发作可出现在疾病的不同阶段。除了晚期可能出现的全身强直-阵挛发作和肌阵挛发作外，在临床前阶段和轻度认知障碍阶段也可能发生非惊厥性局灶性发作，这些发作易于被忽略。颅内电极监测发现，相当比例的AD患者存在睡眠中高频出现的亚临床癫痫样放电。这些亚临床癫痫活动会加速AD患者的认知功能衰退。

反之，癫痫，尤其是慢性神经元超兴奋状态，可能通过活动依赖性方式促进β-淀粉样蛋白（Aβ）的分泌和沉积。在药物难治性癫痫患者手术切除的脑组织中，已发现存在类似AD的老年斑和过度磷酸化Tau蛋白病理改变。遗传因素如载脂蛋白E ε4（APOE-ε4）等位基因可能进一步增加癫痫患者后续发生AD的风险。

AMPARs的核心作用

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPARs）是介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递的关键离子型谷氨酸受体。研究表明，AMPARs的功能异常与AD和癫痫的病理过程均密切相关。

在AD中，Aβ寡聚体可通过干扰AMPARs的运输和功能，导致钙离子通透性AMPARs（缺乏GluA2亚基）增加，引起钙离子内流和兴奋性毒性，进而损害突触可塑性，加速认知衰退。同时，随着年龄增长，突触传递中AMPARs的贡献相对增加，而N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）的贡献相对减少。

在癫痫中，癫痫灶内AMPARs的数量增加，脑内谷氨酸浓度升高，表明AMPARs介导的兴奋性传递在癫痫发作中起重要作用。因此，AMPARs被认为是连接AD和癫痫病理生理循环的关键节点，抑制AMPARs活性可能有助于打破这一恶性循环。

AD共病癫痫的治疗挑战与AMPA受体抑制策略

目前，针对AD共病癫痫的治疗缺乏明确的指南。选择抗癫痫药物（ASMs）时需综合考虑老年患者常伴有的多种共病、肝肾功能减退、多重用药以及认知和精神行为副作用风险。拉莫三嗪和左乙拉西坦因其相对较好的耐受性和认知影响 profile 而被较多使用，但证据仍然有限。

鉴于AMPARs在AD和癫痫共同病理机制中的核心地位，选择性靶向AMPARs成为一种有前景的治疗策略。吡仑帕奈是全球首个获批的高选择性、非竞争性AMPAR拮抗剂。临床前研究显示，在AD模型小鼠中，吡仑帕奈不仅能发挥抗癫痫作用，还能通过抑制APP的β-切割来减少Aβ的生成。

吡仑帕奈的临床证据与特点

现有的临床数据多为小规模研究或病例报告。一项日本回顾性研究显示，在患有晚发癫痫和AD的老年患者中，添加低剂量吡仑帕奈（平均2.16毫克/天）治疗后，所有完成随访的患者在12个月内均达到无发作，并且部分患者短期内认知功能（通过Hasegawa痴呆量表修订版评估）有所改善。另有病例报告表明，吡仑帕奈对AD共病癫痫患者的肌阵挛、睡眠障碍和相关精神行为症状有改善作用。

吡仑帕奈具有半衰期长（约105小时）、每日一次给药、主要通过肝脏CYP3A4代谢、对其他药物代谢酶无诱导作用等特点。其长半衰期特性有助于在漏服药物时维持相对稳定的血药浓度，对于可能存在用药依从性问题的AD患者是一个优势。

安全性考量与适用人群

吡仑帕奈在老年患者中的常见不良反应包括头晕、嗜睡、疲劳、易怒等。在AD共病癫痫患者中使用时，应遵循“起始剂量低、缓慢加量”的原则，例如从1-2毫克/天起始，每3-4周增加1毫克，维持剂量通常较低（如2-4毫克/天）。对于已有易怒、激越等精神行为症状的患者需谨慎使用，尤其是在剂量超过4毫克/天时需密切监测。

专家意见指出，吡仑帕奈可能特别适用于以下AD共病癫痫亚组患者：伴有肌阵挛的患者，因其对肌阵挛有较好疗效；伴有睡眠障碍的患者，因研究表明其可能改善睡眠结构；以及用药依从性差的患者，得益于其长半衰期和每日一次给药方案。

总结与展望

现有证据表明，AD与癫痫之间存在由AMPARs介导的相互加剧的病理循环。吡仑帕奈作为选择性AMPAR抑制剂，不仅能够控制癫痫发作，还可能通过抑制AMPAR过度激活带来的兴奋性毒性和Aβ生成，对延缓AD相关的认知衰退产生潜在益处。虽然目前支持其用于AD共病癫痫的临床证据规模有限，但初步结果令人鼓舞。未来需要更大规模、更长随访期的研究来进一步验证其疗效和安全性，并明确其在AD共病癫痫治疗策略中的最佳定位。