综述：慢性髓系白血病慢性期患者三线及后线治疗：2025年比利时专家小组建议

《Hematology》：Treatment of chronic myeloid leukemia chronic phase patients in third-line setting and beyond: recommendations from a Belgian expert panel in 2025

本文综述了2025年比利时专家小组对至少两线TKI治疗失败（耐药或不耐受）的慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）患者的治疗建议。重点探讨了第三代TKI普纳替尼（ponatinib）、变构抑制剂阿西米尼（asciminib）、异基因造血干细胞移植（allogeneic SCT）等方案的疗效、安全性及选择策略，强调需结合BCR::ABL1突变状态、心血管风险、治疗目标等进行个体化决策。

　　

引言

慢性髓系白血病（CML）通常诊断于慢性期（CP），其驱动突变是t(9;22)易位形成的BCR::ABL1融合基因。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的问世彻底改变了CML-CP的治疗格局，使大多数患者获得与普通人群相当的预期寿命，部分患者甚至有望实现治疗免费缓解（TFR）。然而，约25%的患者会出现耐药或不耐受，需要调整治疗方案。对于至少两线TKI治疗失败的患者，如何选择后续治疗方案成为临床挑战。

三线治疗的目标与一般考量

在CML-CP的三线及后线治疗中，治疗目标需重新评估。对于年轻患者，TFR仍是重要目标；但对于多数后线治疗患者，首要目标是确保长期生存，即达到BCR::ABL1^IS <1%或完全细胞遗传学反应（CCyR）这一“安全港”。专家小组识别了四种主要临床场景：原发性耐药疾病、未能达到最佳分子靶标（尽管有治疗反应）、获得性继发耐药（伴或不伴BCR::ABL1激酶区突变）以及对既往TKIs不耐受。

可用的治疗选择

对于至少两线TKI治疗失败的患者，比利时目前 reimbursed 的治疗选择包括第三代TKI普纳替尼、变构BCR::ABL1抑制剂阿西米尼、异基因造血干细胞移植（SCT）、继续当前二线TKI治疗（伴或不伴剂量调整）或换用其他二代TKI（2G-TKIs）。选择需仔细权衡各方案的效力和安全性、临床背景及治疗目标。

普纳替尼是一种高效的三代TKI，对包括T315I gatekeeper 突变在内的多种BCR::ABL1突变有效。其疗效在疾病负荷较高、耐药性更强的患者中得到证实（如PACE和OPTIC试验），但存在剂量依赖性的动脉闭塞事件（AOEs）风险，需谨慎选择患者、监测毒性，并在达到BCR::ABL1^IS <1%后考虑剂量调整。

阿西米尼是首个作用于ABL1肉豆蔻酰口袋（STAMP）的变构抑制剂，通过独特机制迫使BCR::ABL1进入非活性构象。ASCEMBL试验显示，在至少两线TKI治疗失败的患者中，阿西米尼相较于博舒替尼（bosutinib）具有更高的主要分子反应（MMR）率和更优的耐受性，心血管毒性风险较低。但需注意，缺乏功能性SH3结构域的BCR::ABL1 e13a3或e14a3转录本变异患者对阿西米尼耐药。

异基因SCT在拥有多种强效TKI的时代适应症已显著减少，通常用于对多种TKI持续血细胞减少、未能达到CCyR、TKI治疗期间疾病进展至加速期或急变期的患者。

治疗原发性耐药疾病

原发性耐药定义为未能达到ELN指南中的治疗里程碑（如3个月时BCR::ABL1^IS >10%）。此时，需进行全面再评估，包括骨髓检查、细胞遗传学分析和BCR::ABL1激酶区突变检测。对于疾病负荷高（BCR::ABL1^IS >10%）的原发性耐药患者，鉴于普纳替尼在更高疾病负荷人群中的经验，通常优先考虑，但必须仔细评估患者的心血管风险。同时，应启动异基因SCT的供体搜寻，以备后需。

治疗未能达到最佳分子靶标的患者

对于有治疗反应但未能达到最佳时间依赖性分子靶标（如12个月时BCR::ABL1^IS >1%）的患者，若BCR::ABL1水平稳定或呈下降趋势，继续原TKI治疗可能是一个选项。然而，若需更强效治疗，阿西米尼因其独特作用机制和良好安全性，对于疾病负荷持续较低（BCR::ABL1^IS 在1%-10%之间）且无特定耐药突变的患者颇具吸引力。若存在对阿西米尼不敏感的BCR::ABL1突变（如M244V, L248V, Y253F, F359C/I/V）或T315I突变（目前在欧洲仅普纳替尼获批并报销），则应选择普纳替尼。对任何有向加速期演变迹象的患者，普纳替尼是经过评估的选择。

治疗继发耐药（伴或不伴突变）

继发耐药定义为丧失已获得的完全血液学反应、CCyR或MMR。处理流程包括重新评估治疗依从性、药物相互作用，并进行骨髓和BCR::ABL1突变分析。若检测到激酶区突变，应根据突变对TKIs的敏感性选择药物。若无突变，换用其他2G-TKIs成功率低，不推荐。此时，普纳替尼或阿西米尼是首选。选择依据包括患者心血管风险（高风险倾向阿西米尼）和疾病负荷（高负荷倾向普纳替尼），并综合考虑药物的使用便利性、毒性谱和患者偏好。

治疗对至少两线TKIs不耐受的患者

不耐受指因持续影响生活质量或危及健康的副作用而无法继续TKI治疗。处理策略包括剂量调整联合支持治疗（如使用生长因子应对血细胞减少）、换用不同TKI。阿西米尼因其高度特异性的作用机制和良好的耐受性，对不耐受患者是极具前景的选择，交叉毒性较低。普纳替尼在不耐受患者中也显示出深度和持久的反应，但需密切关注其心血管毒性，并借鉴OPTIC试验的剂量调整策略以平衡疗效与安全性。对于有显著心血管风险因素或心血管疾病史的患者，阿西米尼通常是更优选择。参与临床试验也是一个可选方案。

患者依从性与用药便利性

治疗依从性差是CML管理中的常见问题。普纳替尼每日一次给药（起始45mg），随餐或空腹均可，可能有助于提高依从性。阿西米尼在欧洲标签中要求40mg每日两次、空腹服用，这可能对生活不规律的患者构成挑战。美国FDA已批准80mg每日一次的替代方案，其疗效和耐受性相当，但尚未纳入欧洲标签。两者最常见的3/4级不良事件均为血小板减少症和中性粒细胞减少症，需根据指南进行剂量中断或调整，必要时可使用造血生长因子支持以维持TKI剂量强度。

结论

CML的治疗已进入高度个体化的时代。对于至少两线TKI治疗失败的CML-CP患者，普纳替尼和阿西米尼是重要的三线及后线治疗选择。普纳替尼在需要高效力的情况下（如原发性耐药、高疾病负荷、T315I突变）更具优势。阿西米尼则以其新颖的作用机制、良好的安全性以及对广泛BCR::ABL1突变的有效性，为不耐受、有心血管风险或担忧交叉毒性的患者提供了吸引力的替代方案。治疗决策应基于BCR::ABL1突变状态、患者合并症、心血管风险、既往治疗史和个体化治疗目标综合制定，异基因SCT仍是特定高危患者的最终选择。随着更多临床数据的积累，尤其是阿西米尼在更早治疗线中的应用探索，将有助于临床医生更好地利用这些药物，最大化患者的治疗获益。