综述：糖尿病与艰难梭菌感染风险及结局的系统评价

《Infection and Drug Resistance》：Diabetes Mellitus and the Risk and Outcomes of Clostridioides Difficile Infection: A Systematic Review

本综述首次通过系统评价与Meta分析明确糖尿病（DM）是艰难梭菌感染（CDI）发生（OR=1.46）与复发（OR=3.11）的独立危险因素。文章深入探讨了免疫功能障碍、肠道菌群失衡及高风险药物暴露等核心机制，并为高危人群的预防策略提供了循证指导，特别强调了在中国及东亚地区优化抗生素管理（AMS）和微生态干预的重要性。

　　

摘要

背景

糖尿病（DM）患者因频繁暴露于抗生素（尤其是广谱抗生素）而面临更高的艰难梭菌（C. difficile）感染（CDI）风险，抗生素是CDI最重要且可改变的危险因素。

目的

系统评价DM对CDI发病率和复发风险的影响，探讨潜在机制，并为高危人群的预防和控制提供循证指导。

方法

系统检索PubMed、Embase和Web of Science数据库，纳入报告糖尿病与CDI风险或结局相关性的队列研究和病例对照研究。使用ROBINS-I工具进行偏倚风险评估。应用随机效应模型合并比值比（OR）和95%置信区间（CI）。进行了亚组分析、敏感性分析和累积Meta分析。主要结局的证据质量采用GRADE方法分级。研究方案已在PROSPERO注册。

结果

共纳入12项国际研究（其中8项报告复发结局），覆盖超过350万参与者。Meta分析显示，糖尿病显著增加CDI风险（OR=1.46, 95% CI: 1.20–1.77）以及复发风险（OR=3.11, 95% CI: 1.98–4.87）。亚组和敏感性分析结果一致。机制分析表明，免疫功能障碍、肠道菌群失衡和高风险药物暴露是关键因素。根据GRADE评估，主要结局证据质量中等，发表偏倚风险低。

结论

糖尿病是CDI及其复发的独立危险因素。建议临床医生加强对糖尿病患者的CDI风险评估和综合预防策略，重点优化抗生素管理、减少不必要的广谱抗生素使用以及微生态靶向干预。需要高质量的前瞻性研究来进一步完善预防策略和阐明潜在机制。

引言

艰难梭菌（C. difficile）是全球范围内医院获得性腹泻的主要原因。近年来，艰难梭菌感染（CDI）的发病率和死亡率显著上升，构成了严重的公共卫生挑战。糖尿病是一种全球流行的代谢性疾病，发病率不断上升。由于免疫功能受损和肠道菌群改变，糖尿病患者更容易发生感染，尤其是CDI等肠道感染。多项大型回顾性研究发现，糖尿病患者发生CDI的风险显著高于非糖尿病患者，且这种风险随时间推移而增加。在住院患者中，糖尿病不仅是CDI的独立危险因素，还与更高的复发、严重疾病和死亡风险相关。

除了基础疾病外，抗生素和抑酸剂的广泛使用是CDI的另一个重要危险因素。由于反复感染和并发症治疗，糖尿病患者更频繁地暴露于广谱抗生素和质子泵抑制剂（PPI），这增加了他们对CDI的易感性和疾病的复杂性。这种增加的抗生素和PPI暴露被认为是CDI风险的主要驱动因素，因为这些药物会破坏肠道菌群，降低对艰难梭菌的定植抵抗力。

CDI的流行病学在不同地理区域和医疗环境中存在差异。在疗养院和长期护理机构等环境中，糖尿病患者的CDI发病率高于一般人群，且感染更容易复发和持续。糖尿病相关的免疫功能障碍、肠道菌群失衡以及频繁暴露于高风险药物（尤其是广谱抗生素和PPI）使得糖尿病患者成为CDI的高危人群。

尽管国际研究表明糖尿病显著增加CDI风险，但针对不同种族、医疗系统和用药背景的系统比较仍然有限。值得注意的是，亚洲国家与西方发达国家在抗生素管理、肠道菌群组成和基础疾病谱方面存在显著差异。中国是全球最大的抗生素消费国之一，社区和医院的抗生素管理面临重大挑战，广谱抗生素和PPI等高风险药物的比例也远高于西方国家。这些因素可能导致中国糖尿病患者在CDI易感性和复发方面具有独特的流行病学特征。

方法

本研究为系统评价和Meta分析，严格遵循PRISMA 2020指南进行设计和报告。研究方案已在PROSPERO国际数据库注册。系统检索了PubMed、Embase和Web of Science三大数据库，时间从建库至2025年8月。纳入标准包括：研究人群为成人（≥18岁）；研究明确报告了糖尿病与CDI的关联；能够提取效应估计值或原始频率数据；研究设计为队列研究、病例对照研究或可比横断面研究；可获得全文。排除标准包括：仅涉及儿科人群的研究；无对照组或无法区分糖尿病状态的研究；仅以摘要形式发表且无数据的研究；动物实验、体外研究、社论、综述、病例系列或病例报告；重复发表。

数据由四位研究者独立筛选和提取。使用ROBINS-I工具评估所有纳入非随机研究的偏倚风险。主要结局包括：糖尿病患者的CDI易感性（风险）和糖尿病患者的CDI复发风险。使用R软件进行Meta分析，根据异质性（I²统计量和Cochran's Q检验）选择随机效应或固定效应模型计算合并效应估计值。进行了亚组分析、敏感性分析，并使用漏斗图和Egger's检验评估发表偏倚。使用GRADE方法对主要结局的证据质量进行分级。

结果

文献筛选过程最终纳入12项研究进行Meta分析。这些研究来自美国、西班牙、英国、波兰、加拿大、韩国和哥斯达黎加等多个国家，研究设计包括回顾性队列研究和病例对照研究。总样本量从143到3,491,000名参与者不等。

Meta分析结果显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生CDI的风险显著更高，合并OR为1.46（95% CI: 1.20–1.77, P=0.0012），研究间存在中度异质性（I²=50.5%）。对于CDI复发风险，纳入8项相关研究，合并OR为3.11（95% CI: 1.98–4.87, P=0.0006），异质性较高（I²=69.3%）。

发表偏倚评估显示，漏斗图基本对称。Begg's检验未发现CDI易感性存在显著发表偏倚，而Egger's检验呈阳性，提示可能存在小研究偏倚。总体而言，发表偏倚风险较低。

亚组分析按研究设计、样本量和平均年龄进行分层。结果显示，无论按何种因素分层，糖尿病均一致且显著地增加CDI风险，合并效应值方向稳定。然而，在大型数据库研究、队列设计以及老年人群中发现异质性较高，反映了真实世界临床研究的复杂性和多样性。敏感性分析采用留一法进行，结果表明依次排除任何一项研究均未导致合并效应值发生实质性改变，置信区间高度重叠，支持主要结论的稳健性。累积Meta分析显示，随着纳入研究数量的增加，糖尿病与CDI易感性及复发风险的合并效应值逐渐趋于稳定，置信区间显著变窄。

GRADE证据质量评估表明，糖尿病与CDI风险关联的证据质量为中等，而CDI复发风险的证据质量为低至中等。降级的主要因素包括所有纳入研究均为观察性设计（偏倚风险）、中高度异质性（不一致性）以及CDI易感性结局可能存在发表偏倚。

讨论

本Meta分析系统评价了糖尿病与CDI发生及复发风险之间的关联。汇总结果显示，糖尿病患者发生CDI及其复发的风险均显著高于非糖尿病人群。亚组分析和敏感性分析证实了主要发现的稳健性。总体而言，糖尿病是CDI及其复发的重要独立危险因素。

糖尿病通过多种相互关联的机制促使患者易感于CDI及其复发。慢性高血糖会损害先天性和适应性免疫反应，削弱宿主对艰难梭菌及其毒素的防御能力。糖尿病导致肠道菌群失调，其特征是有益细菌减少而艰难梭菌等病原体定植增加。抗生素和PPI的频繁使用进一步破坏了微生物平衡。高血糖激活全身和肠道炎症通路，增加促炎细胞因子释放和肠道通透性，为病原体和毒素入侵提供了便利条件。免疫功能障碍、菌群失衡和炎症相互作用，共同导致了糖尿病患者CDI风险和复发率的升高。

在分子机制层面，高血糖环境可调节Toll样受体（TLR）和NOD样受体（NLR）等先天免疫识别通路，诱导肠道黏膜炎症小体（如NLRP3炎症小体）持续激活，导致过量分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子，破坏肠道屏障功能。糖尿病相关的肠道菌群失调表现为保护性菌群（如厚壁菌门和产短链脂肪酸菌）显著减少，而艰难梭菌等病原菌及其相关毒力因子上调。短链脂肪酸（如丁酸盐）在维持肠道屏障和抑制病原菌生长方面起关键作用，糖尿病患者的短链脂肪酸合成能力减弱。微生物代谢物（如次级胆汁酸和吲哚化合物）的紊乱也为艰难梭菌定植提供了适宜环境。

抗生素暴露被广泛认为是CDI发生和复发最重要且可改变的危险因素。本研究结果强调了实施强有力的抗生素管理计划（AMS）的必要性。限制不必要的广谱抗生素（包括克林霉素、头孢菌素和氟喹诺酮类）使用可以显著降低住院患者的CDI发生率。对于糖尿病患者，将抗生素管理与个体化感染控制和优化糖尿病管理相结合，可能在预防CDI和改善临床结局方面带来最大益处。根据当前临床指南，非达霉素和万古霉素被推荐为CDI治疗的首选一线药物，甲硝唑用于其他药物不可用时的非严重病例。对于多次复发或抗生素治疗失败的患者，可考虑粪便微生物移植（FMT）。

本研究的临床意义在于，糖尿病患者应被视为CDI筛查和预防的优先人群。在住院或接受抗生素、PPI等高风险药物治疗期间，应加强风险评估和早期预警。严格实施抗生素合理使用原则，避免滥用广谱抗生素和联合用药。可考虑在抗生素治疗或住院期间早期补充益生菌或合生元，以维持肠道菌群多样性。对于高复发风险患者，FMT等基于微生物群的创新疗法可作为二线或三线干预措施。同时，应加强糖尿病患者基础代谢、免疫功能和营养状况的综合管理。

本研究的优势在于使用CDI发生和复发风险作为双重主要结局，系统评估了糖尿病对CDI全病程的影响，并整合了多国地区的大样本研究。局限性包括所有纳入研究均为观察性设计，难以完全排除混杂因素影响；多数研究未区分1型或2型糖尿病；不同研究对糖尿病和CDI的定义以及变量调整方法存在差异；部分结局（如复发风险）纳入研究数量有限；存在语言偏倚的可能性；部分分析存在中高度异质性。

结论

本研究评估了糖尿病与CDI的关联，结果表明糖尿病患者发生CDI和复发的风险均较非糖尿病人群中度升高。这些发现提示，应将糖尿病患者视为CDI预防和控制的关键目标人群。在临床实践中，有必要加强对糖尿病患者的风险识别、确保抗生素合理使用并优化肠道菌群管理。需要进一步开展高质量的前瞻性研究以阐明潜在机制并优化干预策略，从而全面改善糖尿病患者的感染预防和健康结局。

利益冲突

作者声明无利益冲突。