综述：胃癌糖酵解调控的研究进展：关键基因与酶的作用

本综述系统阐述了胃癌（GC）中糖酵解关键酶（如PKM2、LDH、PGK1、PFKFB3）及其上游非编码RNA（如lncRNA H19/ABHD11-AS1、circNRIP1/circPRDM5、miR-129-5p）的调控作用，揭示了其通过PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α等信号通路影响GC增殖、转移及免疫逃逸的分子机制，为揭示GC发病机理及发掘潜在治疗靶点提供了重要理论依据。

　　

胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，其发生发展涉及多种复杂因素。近年来，代谢重编程，尤其是有氧糖酵解（即Warburg效应）在肿瘤中的作用日益受到关注。与正常细胞主要依赖氧化磷酸化供能不同，即便在氧气充足的情况下，GC细胞也倾向于利用效率相对较低的糖酵解途径快速产生ATP，并为生物合成提供前体物质，这为其恶性增殖、侵袭和转移提供了有利条件。

胃癌糖酵解与GC的关系

糖酵解是细胞获取能量的核心途径。在GC中，异常激活的糖酵解不仅为癌细胞快速增殖提供大量ATP，其代谢产物如乳酸还能酸化肿瘤微环境，促进基质金属蛋白酶（MMP-2/MMP-9）表达，降解基底膜成分，从而增强癌细胞的侵袭和转移能力。例如，CLDN9通过PI3K/AKT/HIF-1α信号通路增强GC的糖酵解，并促进PD-L1的乳酸化，进而抑制CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫。

调控GC糖酵解的基因

长链非编码RNA（lncRNA）的调控作用

lncRNA是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA，通过调控基因转录和mRNA翻译参与疾病进程。

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  H19：在GC组织中高表达，与患者不良预后相关。H19可通过miR-19a-3p/PGK1轴调控糖酵解，影响葡萄糖消耗和乳酸生成，从而促进GC细胞增殖。
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  ABHD11-AS1：在GC细胞中高表达，能上调转录因子c-Myc的表达，进而激活其下游糖酵解靶基因（如GLUT1、HK2、ENO1、PKM2、LDHA），推动有氧糖酵解进程，促进肿瘤恶性进展。

环状RNA（circRNA）的调控作用

circRNA可作为分子海绵吸附miRNA，形成circRNA-miRNA-mRNA调控网络。

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  circNRIP1：在GC中高表达，通过海绵吸附miR-149-5p激活AKT1/mTOR信号通路，或吸附miR-138-5p维持HIF-1α依赖性葡萄糖代谢，从而促进GC细胞的糖酵解、增殖和迁移。
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  circPRDM5：通过海绵吸附miR-485-3p，抑制关键糖酵解酶HK2的表达和细胞外酸化率（ECAR），进而抑制GC细胞的糖酵解和进展。

微小RNA（miRNA）的调控作用

miRNA通过靶向mRNA调控基因表达。

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  rs61991156：位于miR-379基因内的单核苷酸多态性（SNP），可通过作用于PKM2的3‘UTR区域，影响GC的糖酵解能力。
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  miR-129-5p：作为候选的糖酵解抑制因子，可直接靶向葡萄糖转运蛋白基因SLC2A3（GLUT3）的3’-UTR，抑制GC细胞的葡萄糖摄取、乳酸生成和ATP水平，进而抑制细胞生长。

调控GC糖酵解的关键酶

丙酮酸激酶M2（PKM2）

PKM2是糖酵解过程中的关键限速酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）生成丙酮酸和ATP。在GC中，PKM2可通过PI3K/Akt/mTOR信号通路被激活，促进有氧糖酵解和细胞增殖。此外，PKM2还具有非代谢功能，如入核参与基因转录调控，促进Warburg效应和免疫逃逸。

磷酸甘油酸激酶1（PGK1）

PGK1催化糖酵解中第一个ATP的产生步骤。研究表明，PGK1在GC中高表达，参与腹膜转移等过程，并能入核促进DNA复制和细胞增殖。抑制PGK1可有效控制胃癌源性腹膜转移瘤的发展和生长。

乳酸脱氢酶（LDH）

LDH催化丙酮酸转化为乳酸，是维持糖酵解流的关键酶。LDHA在GC中过表达，其活性受转录因子FOXM1的调控。抑制LDHA可减弱GC细胞的有氧糖酵解、增殖和转移能力。LDH驱动的乳酸堆积导致肿瘤微环境酸化，抑制免疫细胞功能。

6-磷酸果糖-2-激酶3（PFKFB3）

PFKFB3是糖酵解中的另一个重要限速酶，催化果糖-6-磷酸生成果糖-1,6-二磷酸。在GC中，PFKFB3的活性受PI3K/AKT信号通路调控，其表达增加有助于肿瘤细胞快速利用葡萄糖。抑制PFKFB3可诱导GC细胞周期阻滞、凋亡并抑制侵袭。

结论与展望

糖酵解代谢重编程在GC的发生发展中扮演着关键角色。关键糖酵解酶（PKM2、PGK1、LDH、PFKFB3）及其上游调控分子（lncRNA、circRNA、miRNA）通过复杂的网络调控GC的增殖、侵袭、转移和免疫逃逸。靶向这些关键分子，特别是开发特异性抑制剂，并与现有化疗、免疫治疗等手段联用，有望成为改善GC患者预后的新策略。未来的研究需要利用更接近临床的模型（如患者来源类器官）深入探索其调控机制，并寻找可靠的生物标志物以指导精准治疗。