综述：中国获批用于MET外显子14剪接位点突变（METex14+）非小细胞肺癌的MET TKIs（赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼）简明综述（2025年前后）

《Lung Cancer: Targets and Therapy》：A Concise Review of the Approved MET TKIs (Savolitinib, Gumarontinib, Vebreltinib, Tepotinib, Capmatinib) in China for MET Exon 14 Splice Site Mutated (METex14+) NSCLC Circa 2025

这篇综述系统梳理了截至2025年在中国获批用于治疗MET外显子14剪接位点突变（METex14+）非小细胞肺癌（NSCLC）的五种Ib型MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括赛沃替尼（savolitinib）、谷美替尼（gumarontinib）、伯瑞替尼（vebreltinib）、特泊替尼（tepotinib）和卡马替尼（capmatinib）。文章总结了其获批时间线、中国METex14+ NSCLC患者的临床与分子特征、关键II期临床试验数据（疗效与安全性），并讨论了当前未满足的临床需求（如开发II型MET TKI以克服D1228/Y1230耐药突变）及未来治疗方向。

　　

Abstract

围绕或位于MET基因外显子14（METex14+）的剪接位点突变虽然罕见，但却是老年非小细胞肺癌（NSCLC）患者中常见的可干预驱动突变之一。全球范围内，仅有两种Ib型MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（卡马替尼和特泊替尼）基于单一II期试验获批。在中国，除了上述两种，另有三种Ib型MET TKI（赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼）获批。本文报告了中国MET TKI的获批时间线，总结了中国METex14+ NSCLC患者的人口学和分子特征，并回顾了关键的II期数据（临床疗效和不良事件）。五种MET TKI的疗效和不良事件似乎相似，其中伯瑞替尼报告的盲态独立中心审查评估的客观缓解率（BICR-ORR）数值上最高。值得注意的是，在中国和日本进行的谷美替尼（GLORY）试验也促使该药在日本获批用于METex14+ NSCLC。2025年6月30日，伯瑞替尼获批用于MET扩增的NSCLC，而基于SACHI试验，赛沃替尼联合奥希替尼获批用于EGFR TKI治疗后出现MET扩增的EGFR阳性NSCLC。文章讨论了当前未满足的临床需求（需要开发II型MET TKI以克服D1228和Y1230位点获得性耐药突变）以及未来的最佳治疗策略。

Introduction

Establishment of MET Exon 14 Splice Site Mutations (Metex14+) as an Actionable Driver Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

间质上皮转化因子（MET）是一种受体酪氨酸激酶（RTK）。MET外显子14剪接位点突变（METex14+）会导致外显子14无法整合到成熟的MET信使RNA中。MET外显子14编码近膜结构域，包含一个CBL E3泛素连接酶结合位点，负责引导MET蛋白降解。METex14+突变的存在使得MET蛋白降解受阻，导致其持续激活，从而驱动肿瘤发生。病例系列报道证实了MET TKI（如克唑替尼和卡博替尼）对METex14+ NSCLC患者的疗效，开启了MET TKI的快速发展。

MET TKIs

MET TKI可分为几种类型。I型抑制剂是直接竞争性抑制剂，结合于非活性MET蛋白的激酶域，其中Ia型为多靶点MET TKI（如克唑替尼），Ib型为选择性更高的MET TKI。II型抑制剂结合非活性MET蛋白的激酶域及周围区域。III型抑制剂是竞争性变构抑制剂。区分I型和II型抑制剂至关重要，因为II型抑制剂能够克服对I型抑制剂最常见的D1228和Y1230位点耐药突变。全球获批的两种Ib型MET TKI是卡马替尼（基于GEOMETRY mono-1试验）和特泊替尼（基于VISION试验）。在中国，另有三种Ib型MET TKI（赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼）获批，赛沃替尼是首个于2021年获批用于经治患者的MET TKI。

Characteristics of Chinese METex14+ NSCLC Patients

中国METex14+ NSCLC患者诊断中位年龄约为70岁，与全球人群相似，且多为不吸烟者。脑转移发生率通常低于20%。在临床试验中，剪接供体位点突变比剪接受体位点突变更常见，碱基置换比插入/缺失更常见。早期研究认为METex14+与肉瘤样癌组织学相关，但后续数据显示绝大多数患者为腺癌。

Summary of Clinical Data for MET TKIs

所有试验的主要终点均为盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。五种MET TKI在初治和经治患者中的疗效（ORR、中位缓解持续时间mDOR、中位无进展生存期mPFS）总体可比，伯瑞替尼报告的BICR-ORR数值上最高。然而，由于患者构成、样本量小和随访时间不同，跨试验比较需谨慎。不同METex14+突变类型（如剪接供体/受体位点、碱基置换/插入缺失）之间的疗效似乎相似，赛沃替尼在肉瘤样癌和腺癌患者中的疗效也无差异。除卡马替尼试验中无可测量脑转移患者外，其他四种TKI均报告了良好的颅内缓解率。安全性方面，外周性水肿是I型MET TKI最常见的类效应和治疗相关不良事件（TRAE），肝酶升高也较常见。伯瑞替尼报告的平均相对剂量强度（RDI）较高（98.6%），而赛沃替尼（600mg）为84.2%。谷美替尼的GLORY试验包含日本患者，使其也在日本获批。此外，伯瑞替尼于2025年6月30日获批用于MET扩增NSCLC，同日，赛沃替尼联合奥希替尼基于SACHI试验获批用于EGFR TKI治疗后MET扩增的EGFR阳性NSCLC。

Unmet Need with Current Approved MET TKIs

On-Target Resistance Mutations (D1228N/H/Y/E and Y1230C/H/N/S) (Class Effect) to Current Approved Type I MET TKIs

D1228和Y1230是MET基因最常见的获得性耐药突变位点，会导致所有已获批的Ib型MET TKI失效。II型多靶点MET TKI（如卡博替尼）在临床前和临床研究中显示出对这些耐药突变的活性。新型II型MET TKI ANS014004正在开发中，其临床前数据显示出优于卡博替尼等II型TKI的抑制活性。

Inability to Inhibit the Active MET Protein When Potential Lack of Negative Feedback on Hepatocyte Growth Factor, the Major Ligand to MET Protein, Switch the Equilibrium to Active MET Protein

抑制非活性MET蛋白可能导致其配体肝细胞生长因子（HGF）的负反馈消失，HGF表达增加，从而使更多MET蛋白处于活性状态，而Ib型抑制剂无法有效结合活性MET。未来可能需要开发能抑制活性MET的TKI，并结合抗HGF或抗MET单克隆抗体（如已获批的双特异性EGFR/MET抗体Amivantamab，其在METex14+ NSCLC中显示出中等疗效），以完全阻断HGF-MET信号轴。

Lack of Randomized Trials

鉴于MET TKI已显示出强劲疗效，进行其对比化疗的随机试验的时机可能已过。但近期真实世界研究提示疗效可能受PD-L1表达影响，因此随机试验仍有价值。未来新型MET TKI（尤其是II型）若能在克服D1228/Y1230耐药突变方面展示活性，或许可通过加速审批途径获批，从而避免大规模III期试验。

Indications for Tumors Other Than METex14+ NSCLC

伯瑞替尼于2024年4月17日获批用于治疗携带PTPRZ1-MET融合基因、既往治疗失败的IDH突变星形细胞瘤（WHO 4级）或胶质母细胞瘤成人患者。此外，伯瑞替尼在携带MET融合的其他肿瘤类型（如肺腺癌、胰腺癌等）中也显示出活性。

Summary

本文综述了中国获批的五种Ib型MET TKI用于METex14+ NSCLC的监管时间线、适应证及支持其获批的患者特征、疗效和安全性数据。这些TKI疗效和安全性相似，外周性水肿是常见的类效应。选择何种TKI取决于医生经验、疗效毒性权衡及患者费用。然而，对一种Ib型MET TKI的耐药通常意味着对所有同类TKI耐药。未来发展方向包括开发II型MET TKI以克服获得性耐药，以及探索联合疗法以完全阻断HGF-MET信号轴。