综述：新型药物时代下骨髓微环境在多发性骨髓瘤疾病进展和耐药中的作用

《Leukemia & Lymphoma》：The role of the bone marrow microenvironment in disease progression and drug resistance in multiple myeloma in the era of novel agents

本综述系统阐述了骨髓微环境（BMME）在多发性骨髓瘤（MM）恶性转化、疾病进展及治疗耐药中的核心作用，重点探讨了BMME提供生存信号、介导黏附依赖性耐药及细胞因子网络等机制，并结合T细胞重定向疗法（CAR-T/双特异性抗体）等新型治疗策略，展望了靶向BMME的未来方向。

　　

Abstract

多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，通常由无症状的前驱阶段发展而来。遗传改变本身并不能完全解释疾病进展，因为许多改变在癌前阶段就已存在，这凸显了骨髓微环境（BMME）在支持恶性转化、疾病进展和治疗耐药中的关键作用。BMME提供生存信号，介导黏附依赖性耐药，并协调细胞因子网络，保护MM细胞免受治疗应激。尽管过去二十年取得了进展，但MM在大多数情况下仍是一种无法治愈的疾病。T细胞重定向疗法（CAR-T细胞和双特异性抗体）的日益使用提高了人们对免疫微环境重要性的认识。在本文中，我们将回顾BMME不同组成部分的作用，并将其置于新型疗法的背景下，特别关注T细胞重定向疗法，并展望未来的前景和发展。

骨髓微环境（BMME）被证实是多发性骨髓瘤（MM）病理过程中的核心参与者。它不仅为MM细胞提供赖以生存的巢穴，更是驱动疾病从意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）等癌前阶段向活动性MM演进的关键推手。研究表明，遗传异常虽是MM的基石，但BMME所提供的支持性信号对于恶性克隆的最终胜出不可或缺。

BMME的构成复杂，包括骨髓基质细胞、成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞以及多种免疫细胞等。这些细胞通过直接的细胞-细胞接触以及分泌大量的细胞因子、趋化因子和生长因子，与MM细胞进行双向通信，形成一个强大的保护网络。其中，黏附介导的耐药（CAM-DR）是BMME诱导治疗抵抗的重要机制。当MM细胞通过黏附分子（如VLA-4等）与基质细胞黏附时，会激活细胞内的生存信号通路（如PI3K/Akt、NF-κB），从而削弱常规化疗乃至新型药物（如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）的杀伤效果。

细胞因子网络在BMME中扮演着信号放大器的角色。白细胞介素-6（IL-6）、血管内皮生长因子（VEGF）、基质细胞衍生因子-1（SDF-1/CXCL12）等因子由微环境细胞产生，通过旁分泌或自分泌方式作用于MM细胞，促进其增殖、存活、迁移并抑制凋亡。例如，IL-6主要经由JAK/STAT通路传递生存信号，是MM细胞的关键生长因子。

随着治疗进入新型药物时代，蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）、免疫调节剂（如来那度胺、泊马度胺）以及单克隆抗体的应用虽然显著改善了患者预后，但耐药问题依然突出。这促使研究者将目光投向微环境本身。近年来，T细胞重定向疗法，即嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性抗体（BsAb），在复发/难治性MM中展现出惊人疗效。这类疗法旨在重新激活和武装患者自身的免疫系统，使其能够识别并攻击MM细胞。然而，即使在这些前沿疗法中，免疫抑制性的BMME（如调节性T细胞（T_reg）、髓源性抑制细胞（MDSC）等）仍是影响疗效持久性的主要障碍。

因此，深入理解BMME各组分在MM进展和耐药中的作用，对于开发下一代联合治疗策略至关重要。未来的研究方向可能包括：靶向特定的免疫抑制细胞亚群、破坏保护性的细胞因子环路、联合使用微环境调节剂与直接靶向MM细胞的药物，以及探索克服BMME介导的CAR-T细胞功能耗竭的新方法。通过多管齐下的策略，有望最终攻克MM的治愈难题。