利用余辉纳米粒子辅助的PLK1靶向反义寡核苷酸递送技术进行癌症基因治疗

《Science China-Chemistry》：Afterglow nanoparticle-assisted PLK1-targeted antisense oligonucleotide delivery for cancer gene therapy

新型可追踪后发光纳米颗粒平台通过PLK1靶向递送 antisense oligonucleotides（ASO），实现非侵入性疗效监测。纳米颗粒通过纳米沉淀法结合表面活性剂，经聚乙烯亚胺功能化修饰后高效负载ASO，具备均匀尺寸分布和优异载药率。体外实验证实其在HeLa细胞中高效递送并促进溶酶体逃逸，显著下调PLK1 mRNA及蛋白表达，诱导凋亡。体内成像显示肿瘤靶向富集特性， xenograft模型中展现出显著肿瘤抑制和广泛凋亡效应，且无系统性毒性。该平台为成像导向的核酸癌治疗提供了创新策略。

　　

摘要

反义寡核苷酸（ASO）通过靶向mRNA降解在癌症基因治疗方面具有巨大潜力。然而，其生物医学应用受到输送效率低下和生物分布可视化受限的阻碍。在此，我们报道了一种新型的可追踪余辉纳米粒子平台，用于PLK1靶向ASO的输送，这是首次将无自荧光余辉成像技术与反义治疗药物结合，以实现无创监测。该余辉纳米粒子是通过将余辉分子（三联蒽衍生物）与表面活性剂进行纳米沉淀制备的，随后通过聚乙烯亚胺功能化处理，使其能够通过静电相互作用装载ASO，从而形成粒径均匀、分布合理且装载效率高的纳米粒子。体外实验表明，这些纳米粒子能够高效被细胞摄取，有效逃逸溶酶体，并显著抑制PLK1活性，导致mRNA和蛋白质水平大幅下调，进而在HeLa细胞中诱导强烈的细胞凋亡，效果优于游离ASO。体内余辉成像显示，由于纳米粒子的渗透性和滞留效应增强，它们能够优先积聚在肿瘤组织中，具有较高的信噪比。在HeLa异种移植模型中，余辉纳米粒子介导的ASO输送显著抑制了肿瘤生长并引发了广泛的细胞凋亡，同时未检测到全身毒性，表现为体重稳定和器官组织结构正常。这些发现凸显了余辉纳米粒子作为成像引导基因治疗平台的潜力，为提高基于核酸的癌症治疗方法的精确度开辟了新途径。