FatePredictor：基于集成深度学习模型预测细胞命运决策的新范式

《The Innovation》：FatePredictor: Cell fate decision-making prediction with an ensemble deep learning model

本研究针对单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据中细胞命运分化的临界转变预测难题，开发了融合分岔理论与最优输运理论的FatePredictor计算框架。通过动态非平衡最优输运方法重构细胞轨迹，结合集成深度学习模型精准预测细胞命运分岔类型，在模拟与真实数据中均显著优于传统方法，并成功识别调控关键基因及通路，为细胞重编程与疾病干预提供新工具。

　　

在生命科学领域，细胞分化过程中的命运决策如同神秘的分岔路口，决定了细胞最终走向增殖、分化或衰亡。然而，单细胞RNA测序技术虽能捕捉细胞状态的静态快照，却难以揭示动态分岔的临界点及其类型。传统统计方法受限于高维噪声和数据非时序性，无法精准预测细胞命运转变的“关键时刻”。这一瓶颈制约了发育生物学和再生医学的发展，尤其在干细胞治疗与疾病模型构建中，提前预判细胞分化路径至关重要。

为突破这一困境，华南理工大学和佛山大学的研究团队在《The Innovation》发表了题为“FatePredictor: Cell fate decision-making prediction with an ensemble deep learning model”的研究。他们创新性地将动力学系统理论与深度学习结合，开发出FatePredictor工具，仅凭局部观测数据即可预测细胞命运分岔类型，为理解细胞分化机制提供了新视角。

关键技术方法

研究基于动态非平衡最优输运理论重构细胞轨迹，利用卷积神经网络(CNN)与集成深度学习(EDL)框架（含LSTM、BiLSTM、GRU模块）分析伪时间序列。训练数据源自五种分岔类型的动力学模型库，通过模拟基因调控网络和SERGIO生成的单细胞数据验证模型鲁棒性。实验涉及人胚胎干细胞(hESC)、诱导多能干细胞(iPSC)分化数据集及上皮间质转化(EMT)模型，关键基因通过原位敲除和过表达模拟分析。

研究结果

1. 模拟数据验证模型精准性

在基因调控网络模拟中，FatePredictor准确预测了Fold（折叠）和Pitchfork（叉形）分岔，并对无分岔数据正确识别为Null类型。传统早期预警信号如方差与自相关指标在非灾难性分岔中表现不稳定，而FatePredictor在SERGIO模拟的细胞命运转换中提前预判Pitchfork分岔点（伪时间0.7），证实其跨数据集适用性。

2. 雏鸡心脏数据集中的周期倍增分岔预测

针对药物诱导的心跳间隔数据，模型成功识别周期倍增(Period-doubling)分岔，曲线下面积(AUC)达0.96，显著优于深度学习单一模型及方差等传统指标。这一结果对预防心脏骤停相关分岔事件具有临床预警价值。

3. EMT数据集揭示非灾难性分岔机制

在TGFB1诱导的上皮间质转化过程中，FatePredictor在伪时间点1-4均检测到Transcritical（跨临界）分岔，与细胞从上皮态向间质态转化的动态轨迹一致。通过自动编码器(AE)潜在空间分析，发现方差最大的维度（AE-1）主导分岔信息捕获，传统指标则无法可靠识别此类分岔。

4. iPSC分化中关键基因鉴定

在iPSC向心肌细胞分化过程中，模型在伪时间点6（对应第3天）识别到Fold分岔，与文献中谱系分支时间吻合。通过原位基因扰动实验，发现EPCAM、MIXL1等高变基因(HVGs)的过表达促进Pitchfork分岔，而敲除25个HVGs导致分岔消失，提示这些基因在命运决策中的核心作用。

5. hESC分化路径的基因调控网络解析

对hESC向内胚层细胞分化的时间序列分析显示，伪时间点2（24小时）存在Pitchfork分岔。CRHBP、ENTPD3等胚胎发育相关HVGs的过表达强化分岔信号，敲除则使系统转为Null状态，证实这些基因在胚胎早期分化中的调控功能。

结论与展望

FatePredictor首次将分岔理论与集成深度学习结合，实现了细胞命运决策的精准预测与分类。其优势在于：

1. 1.
   仅需局部数据即可推断分岔类型，突破传统轨迹重建对全局信息的依赖；
2. 2.
   在模拟与真实数据中均优于现有方法，尤其擅长识别非灾难性分岔；
3. 3.
   可定位驱动分岔的关键基因及通路，为定向调控细胞命运提供靶点。
   该框架不仅适用于发育生物学，还可拓展至疾病临界状态预警（如癌症转移）、组织工程等领域，为复杂生物系统的动态干预策略奠定基础。