表型测量误差与统计功效：孟德尔随机化家族扩展模型的比较研究

《BEHAVIOR GENETICS》：Measurement Error and Power in Family-Based Extensions to Mendelian Randomization

本研究针对孟德尔随机化(MR)中水平多效性和环境混杂因素导致的因果推断偏差问题，开发了MR-DoC2双向因果模型。通过模拟研究比较DoC、MR-DoC和MR-DoC2三种模型的性能，发现MR-DoC2对测量误差和环境混杂的稳健性显著优于传统模型，为复杂性状的因果推断提供了更可靠的统计框架。

　　

在流行病学和遗传学研究中，确定变量间的因果关系一直是个核心挑战。观察性研究中的相关性无法区分真实的因果效应与混杂因素造成的假象，而随机对照试验(RCT)又常因伦理或可行性限制难以实施。孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)方法应运而生，它利用减数分裂过程中基因随机分配的特性，将遗传变异作为工具变量(Instrumental Variables)来推断暴露与结局之间的因果关系。

然而，标准MR方法依赖一个关键假设——排他性约束(exclusion restriction)，即遗传变异只能通过暴露变量影响结局，不存在水平多效性(horizontal pleiotropy)。遗憾的是，这一假设在复杂性状中常常被违背，因为同一遗传变异通常影响多个表型。尽管已开发多种MR扩展方法来处理水平多效性，但问题仍未完全解决。

在此背景下，研究方向因果关系(Direction of Causation, DoC)的双生子设计被扩展整合多基因评分(polygenic scores)，形成了MR-DoC模型，能够显式建模水平多效性和因果路径。该模型进一步发展为MR-DoC2，可容纳双向因果关系并处理背景混杂。本文系统比较了DoC、MR-DoC和MR-DoC2三种模型，评估了表型测量误差、非共享环境混杂因素的影响以及各模型的统计功效。

本研究主要采用基于结构方程模型(Structural Equation Modeling, SEM)的模拟研究设计，通过精确数据模拟方法生成符合预设参数的协方差矩阵数据。研究使用OpenMx软件包中的方差组分(variance components)方法指定模型，该方法相比传统的网状行动模型(reticular action model)具有更好的I类错误控制。模拟设计包含三个因子方案（DoC、MR-DoC和MR-DoC2），涉及遗传度、环境方差、因果路径强度等参数的系统变化。样本设置为1000对同卵双胞胎(Monozygotic, MZ)和1000对异卵双胞胎(Dizygotic, DZ)，通过似然比检验计算非中心参数(non-centrality parameter, NCP)进行功效分析。

测量误差导致的偏差

当表型存在不同可靠性时（暴露变量可靠性90%，结局变量可靠性70%），DoC和MR-DoC模型的因果路径(g₁)估计出现显著低估，而非共享环境方差估计则偏高。这种偏差与测量误差的大小成正比。相比之下，MR-DoC2模型的因果路径估计(g₁, g₂)不受测量误差影响，表现出更强的稳健性。

环境混杂导致的偏差

当非共享环境混杂(re)实际存在但被错误设定为0时，DoC和MR-DoC模型的因果路径(g₁)估计出现明显偏差：re为正时高估，re为负时低估。这种错误设定导致DoC和MR-DoC模型中广泛参数估计偏差，而MR-DoC2由于显式建模re参数，其因果路径和多效性路径估计保持无偏。

各模型参数对功效的影响

通过回归分析发现，三种模型的统计功效特征存在显著差异。在DoC和MR-DoC模型中，因果路径(g₁)是解释非中心参数(NCP)方差的主要因素，而工具变量强度(b₁)在MR-DoC中对检验g₁=0的假设几乎没有贡献。相比之下，MR-DoC2模型中b₁, g₁和rf三个参数共同对功效产生重要影响，表明该模型能更充分利用遗传工具提供的信息。

本研究通过系统模拟分析揭示了三种因果推断模型在不同条件下的性能特征。MR-DoC2模型展现出对测量误差和环境混杂因素的最强稳健性，其双向因果框架更符合生物系统的复杂性。值得注意的是，MR-DoC模型虽然明确包含了水平多效性参数(b₂)，但其统计功效特征与经典DoC模型相似，且对工具变量强度不敏感，这引发了关于其在传统DoC基础上附加价值的思考。

研究结果强调了正确设定非共享环境混杂参数的重要性。在DoC和MR-DoC中错误假定re=0会引入内生性问题，导致因果路径估计偏差，类似于线性回归中误差相关的情况。而MR-DoC2通过显式建模环境混杂，避免了这一问题。

该研究的创新之处在于将方差组分估计方法应用于因果推断模型比较，提高了参数估计的准确性。同时，研究指出了结构方程模型中参数相互依赖的特性——单一参数的改变往往会波及其他参数估计，这为模型选择和应用提供了重要启示。

从方法论角度，MR-DoC2模型突破了传统MR的多个局限：不要求强工具变量假设，能处理双向因果关系，容纳间接水平多效性，并可扩展至各种亲属类型数据。这些特性使其在复杂性状因果推断中具有显著优势。

本研究发表于《行为遗传学》(BEHAVIOR GENETICS)，为遗传流行病学中的因果推断提供了重要的方法论进步。研究结果指导研究者根据具体研究问题和数据特性选择适当的因果推断模型，特别是在存在表型测量误差或环境混杂的情况下，MR-DoC2模型提供了更可靠的统计框架。未来研究可进一步探索这些模型在真实遗传数据集中的应用，验证模拟研究结果的实际适用性。