多尺度代谢工程：推动木质素生物价值化的创新策略

《The Innovation》：Multiscale metabolic engineering in biological lignin valorization

本综述针对木质素生物转化效率低的问题，系统阐述了多尺度代谢工程在木质素价值化中的应用。研究人员通过关键酶调控、代谢网络重塑、基因组尺度模型和机器学习等技术，实现了木质素衍生物高效转化为高值化学品（如香兰素、原儿茶酸等），为可持续生物经济提供了新策略。

　　

木质素作为自然界最丰富的芳香族聚合物，是生物制造中宝贵的芳香构建块资源。然而，由于其复杂的结构特性和传统代谢工程方法的限制，木质素的生物转化效率一直难以突破。随着合成生物学的快速发展，通过多尺度代谢调控来协调木质素降解菌株细胞内资源分配，为木质素的高效生物转化提供了全新解决方案。

为了系统解决这一难题，研究人员在《The Innovation》上发表了综述文章，全面总结了多尺度代谢调控策略，包括生物转化过程中的关键酶、代谢通路网络、基因组-表型关系以及学习预测等方面的最新进展。该研究强调了新兴前沿技术在推动木质素价值化方面的重要作用和潜在效益。

研究人员主要采用了四大关键技术方法：一是关键酶工程，通过调控O-脱甲基酶、羟化酶和脱羧酶等关键酶的催化活性；二是代谢网络重构，通过静态和动态调控策略优化代谢通量分配；三是基因组尺度代谢模型（GEM），利用计算模拟预测代谢调控靶点；四是机器学习技术，通过分析多组学数据指导蛋白工程和通路优化。研究还涉及来自松木等生物质原料的碱性预处理液作为实验基质。

关键酶调控促进木质素功能基团去多样化

自然界中的微生物通过"生物漏斗"策略来应对木质素的异质性。木质素大分子首先解聚产生芳香单体混合物，随后通过O-脱甲基化、羟基化和脱羧化等反应转化为共享的芳香中间体。研究人员发现，通过"加减法"策略可以有效优化关键酶的催化性能："加法"策略包括增加辅因子库和维持细胞平衡状态；"减法"策略则侧重于减少副产物积累和消除反馈抑制。

理性重塑代谢网络促进木质素生物转化

经过长期进化，木质素降解微生物形成了多种复杂而协同的代谢途径，这些途径相互交叉影响，形成了复杂的芳香代谢网络。研究人员通过静态和动态调控策略，实现了各木质素代谢功能模块之间的协同合作。静态调控主要通过调控"生物漏斗"上游途径和优化背景代谢网络，确保模块功能更加协调。动态调控则能根据代谢信号变化及时调整代谢物水平，维持适当的平衡。

基因组尺度代谢模型预测木质素代谢调控靶点

随着测序技术的快速发展，数千个物种的全基因组测序已经完成，使代谢调控从局部网络提升到全局水平。基因组尺度代谢网络重建源于基因组注释和目标生物体中所有代谢反应的编目，能够转化为适合计算分析的数学模型。研究人员已经构建了多个木质素降解微生物的GEM模型，特别是恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida）KT2440的模型，这些模型有效描述和模拟了木质素生物代谢过程的全局情况。

机器学习模拟木质素生物代谢调控

机器学习作为人工智能的一个分支学科，凭借其强大的数据驱动学习和预测能力，有望解决木质素生物代谢调控中的技术障碍。指数级增长的多组学数据为机器学习提供了更多训练数据集，从而获得更准确的学习函数来预测新的输出。机器学习能够统计关联木质素生物代谢中的复杂关系，如启动子选择与目标产物产量、酶序列与催化功能等之间的关系。

该研究通过多尺度代谢工程策略的系统整合，为设计高效的木质素价值化细胞工厂提供了系统框架。关键酶层面的精准调控解决了木质素衍生物功能基团去多样化的瓶颈问题；代谢网络层面的理性重塑实现了细胞内资源分配的平衡优化；基因组尺度代谢模型为系统水平的代谢调控提供了数学预测工具；机器学习技术则通过数据驱动分析加速了代谢调控策略的智能化开发。这些技术的协同应用显著提升了木质素生物转化的效率和经济性，为可持续生物基经济的发展提供了重要技术支撑。

研究表明，多尺度代谢工程指导的代谢调控在平衡木质素降解菌株代谢通量方面展现出强大能力，确保了其在未来发展中的持续活力。随着合成生物学与人工智能的深度融合，木质素生物价值化将进入一个更加灵活调控的新时代，为绿色化学制造和循环经济发展注入新的动力。