环境性肠功能障碍生物标志物与低收入国家0-5岁儿童线性生长关联的系统综述：机制、挑战与展望

《Nutrition Research Reviews》：Biomarkers of environmental enteric dysfunction associated with the linear growth of children 0-5 years in low- and middle-income countries: a systematic review

本研究针对环境性肠功能障碍（EED）在儿童生长迟缓中的作用，系统回顾了81项研究、覆盖31,996名儿童，发现肠道损伤、炎症、通透性等五大EED域均与线性生长相关。研究揭示了生物标志物（如LM Ratio、sCD14）预测生长迟缓的潜力，但强调测量方法标准化与纵向数据的缺乏仍是关键挑战，为EED干预策略提供了重要依据。

　　

在全球范围内，儿童生长迟缓仍是低收入和中等收入国家（LMICs）面临的重大公共卫生挑战。2022年数据显示，近1.49亿五岁以下儿童身高发育不达标，这些儿童多集中于撒哈拉以南非洲和东南亚地区。生长迟缓不仅影响儿童当前健康，更与认知能力下降、成年后收入减少及死亡率上升密切相关。长期以来，恶劣的水、环境卫生和个人卫生（WASH）条件被视为生长迟缓的主要驱动因素，但令人困惑的是，即便WASH干预措施广泛实施，其对线性生长的改善效果却十分有限。这一矛盾促使科学家将目光投向一种隐匿的肠道病变——环境性肠功能障碍（EED）。

EED是一种因长期暴露于肠道病原体而引发的亚临床小肠病变，其特征包括肠道绒毛钝化、紧密连接破坏、免疫激活及微生物易位。由于肠道活检的侵入性和伦理限制，研究者转向非侵入性生物标志物（如粪便钙卫蛋白、血清sCD14等）来评估EED。然而，这些标志物与线性生长的关联存在显著异质性，其测量方法、儿童年龄、营养状态等因素均可能影响结果。为此，澳大利亚国立大学等机构的研究团队在《Nutrition Research Reviews》上发表了系统综述，旨在整合现有证据，明确EED生物标志物与儿童线性生长的关联模式，并为未来研究提供方向。

研究方法的核心环节

本研究遵循PRISMA指南，检索截至2024年12月31日的文献，纳入标准聚焦LMICs中0-5岁儿童、EED生物标志物与线性生长指标的关联研究。通过PEOS框架（人群、暴露、结局、研究设计）筛选文献，并使用JBI工具评估偏倚风险。数据提取涵盖生物标志物类型（如肠道炎症标志物MPO、通透性指标LM Ratio）、生长指标（如HAZ、LAZ）及关联方向（正向、负向或中性）。最终纳入81项研究，涉及尿液、血清、粪便等样本的49种生物标志物，按EED病理域分为肠道损伤与修复、炎症、通透性、微生物易位、系统性炎症及复合指标六大类。

研究结果

1. 肠道炎症与线性生长

肠道炎症标志物中，髓过氧化物酶（MPO）的研究频率最高（29次），其中9项显示其水平升高与生长迟缓负相关。新蝶呤（NEO）和钙卫蛋白亦呈现类似趋势，但关联强度因人群差异而波动。例如，在巴西的一项研究中，MPO与线性生长负相关，而NEO和钙卫蛋白却意外显示正相关，提示生物标志物的意义可能受免疫状态或营养背景调节。

2. 肠道损伤与修复

α-1-抗胰蛋白酶（AAT）是此域中最常研究的标志物，但其结果矛盾：2项研究显示其与生长正相关，5项则为负相关。肠道脂肪酸结合蛋白（I-FABP）作为肠上皮损伤指标，在6项研究中与生长迟缓显著负相关，尤其在低出生体重儿中，其水平升高可能预示后续生长障碍。再生蛋白1B（Reg1B）的关联较弱，仅2项研究报告负相关，且多集中于婴儿早期。

3. 肠道通透性与吸收功能

乳果糖/甘露醇比值（LM Ratio）作为EED的经典指标，在19次测量中9次显示与生长迟缓负相关，且能预测既往、当前及未来生长状态。相反，乳果糖/鼠李糖比值（LR Ratio）的3次测量均无显著关联，提示其虽在方法学上优化了LM Ratio的局限性，但预测价值未达预期。此外，单独的通透性标志物如乳果糖排泄增加或甘露醇吸收减少，均与生长不良相关。

4. 微生物易位与系统性炎症

微生物易位标志物（如LPS、sCD14）与生长迟缓的负关联比例最高（48%），其中sCD14在7项研究中均显示显著负相关。系统性炎症标志物中，C反应蛋白（CRP）和α-1-酸性糖蛋白（AGP）分别有8次和6次负关联记录。值得注意的是，色氨酸缺乏和犬尿氨酸/色氨酸比值（KT Ratio）升高亦与生长迟缓相关，反映炎症导致的代谢紊乱。

5. 复合指标与预测能力

EED评分（基于AAT、MPO、NEO百分位数总和）在3项研究中均与生长迟缓负相关，但其线性叠加方式可能忽略标志物间的交互作用。肠道组织学作为金标准，因数据稀缺难以验证非侵入性标志物的可靠性。

结论与展望

本综述证实EED各域生物标志物均与线性生长相关，但关联强度受测量时机、年龄窗口及营养状态调控。例如，LM Ratio和sCD14因能反映慢性肠道损伤，在预测既往、当前及未来生长中表现稳健；而MPO、I-FABP等急性期标志物仅在特定年龄（如0-2岁）或分层分析（如按出生体重）中显现关联。这些发现凸显了EED的复杂性：它并非静态病变，而是随免疫适应、季节变化及营养干预动态演变的过程。

未来研究需聚焦三大方向：一是标准化生物标志物检测流程，减少操作差异导致的偏倚；二是开展纵向队列设计，捕捉EED与生长关联的关键窗口（如6-24月龄）；三是整合多组学数据（如肠道芯片模型），揭示EED的分子机制。此外，标志物的“双重意义”（如MPO在低出生体重儿中可能代表免疫保护，在正常体重儿中却指示病理损伤）呼吁个性化分析策略。

总之，EED生物标志物有望成为儿童生长迟缓的早期预警工具，但其真正临床应用仍需克服现有异质性，并深入探索EED与营养、感染的交互作用。这一系统综述不仅为EED研究提供了路线图，更强调了在资源有限环境中优化儿童健康干预的迫切性。