反复筛查阴性对宫颈癌风险的影响：基于170万女性队列的五年风险模型研究

《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》：Impact of repeatedly screening negative on cervical cancer risk

本研究针对多次宫颈筛查阴性后最佳筛查间隔不确定的问题，通过对170万30-64岁女性进行五轮三年期HPV-细胞学联合检测的观察性研究，发现随着连续阴性筛查轮次增加，CIN3+和宫颈癌的诊断率显著降低，第五轮筛查的检出率仅为第一轮的1/8。研究证实HPV检测阴性比细胞学阴性提供更强的癌症风险保护，支持在阴性筛查后延长筛查间隔至5年以上的指南建议，为优化宫颈癌筛查策略提供了直接证据。

　　

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，虽然筛查项目的实施显著降低了其发病率和死亡率，但关于筛查频率和策略的争议一直存在。特别是对于连续多次筛查结果阴性的女性，是否能够安全地延长筛查间隔，以及延长多久最为合适，这些都是临床实践中的重要问题。传统的细胞学检查（Pap涂片）每三年一次的筛查频率是否适用于基于HPV检测的现代筛查方法？为了回答这些问题，研究人员开展了一项大规模队列研究。

美国凯撒永久医疗集团北加州分公司（KPNC）自2003年开始实施三年期HPV-细胞学联合检测（co-testing）项目，直到2021年转向主要HPV检测（primary HPV screening）。这一独特的实践为评估长期筛查效果提供了宝贵机会。研究人员利用这一大型筛查队列，旨在探究连续多次阴性筛查结果对后续宫颈癌风险的影响，为制定更加精准、高效的筛查间隔提供直接证据。

研究团队采用了创新的统计建模方法，特别是逻辑-威布尔患病率-发病率混合模型（logistic-Weibull prevalence-incidence mixture model），这一模型能够同时处理未诊断的流行病例和区间删失的发病病例。该方法将筛查时发现的病例视为流行病例，而筛查间期诊断的病例则概率性地视为漏诊的流行疾病。这种混合框架提供了稳定、可解释的风险估计，同时自然处理了与阴道镜检查/重新筛查依从性相关的确定偏倚。

研究纳入了约170万30-64岁的女性，她们在2003年至2021年间接受了三年期的HPV和细胞学联合检测。研究人员分析了第一轮联合检测及随后连续阴性联合检测后的各轮筛查数据，评估了宫颈上皮内瘤变3级或更严重诊断（CIN3+）和浸润性宫颈癌的5年风险。

筛查队列特征

随着筛查轮次的增加，参与的女性数量逐渐减少，从第一轮的1,592,805人到第五轮的151,694人。队列年龄随着每轮筛查而增加，平均年龄从第一轮的42.33岁上升到第五轮的52.3岁。筛查间隔在各轮之间相似，介于第一轮和第二轮之间的平均为3.34年，到第四轮和第五轮之间的平均为3.07年。

筛查阳性率和诊断率

HPV检测和细胞学（定义为非典型鳞状细胞未明确意义（ASC-US）或更严重）的阳性率在第一次筛查中最高，且HPV阳性率（6.76%）显著高于细胞学阳性率（5.12%）。在后续筛查轮次中，HPV和细胞学阳性率均下降并趋于一致。最重要的是，CIN3+和宫颈癌的诊断率随着每轮筛查而下降，从第一轮到第二轮大约降低3倍，随后每轮降低约50%。总体而言，第五轮筛查的CIN3+和浸润性癌的诊断率约为第一轮的1/8。鳞状病变和腺病变也观察到相似的模式。

5年癌症风险变化

对于CIN3+和宫颈癌，HPV检测在阳性和阴性结果之间提供的风险分层优于细胞学。阴性HPV检测比阴性细胞学（阴性对于上皮内瘤变或恶性肿瘤）提供更强的针对宫颈癌的保护。阴性联合检测（HPV和细胞学均阴性）仅比阴性HPV检测（无论细胞学结果如何）略微增加保护作用。阳性率和诊断率的下降导致筛查效率随着每次连续筛查而提高。第一轮筛查后，阳性筛查结果的5年CIN3+风险显著下降（2-3倍），随后每轮线性小幅下降。对于宫颈癌，仅在第一次筛查后风险显著下降（约50%），随后各轮无明显下降。

年龄和筛查间隔对风险的影响

年龄较大和筛查间隔较长对风险有显著影响。对于第二次和第三次联合检测，如果 antecedent screening interval（本次筛查与上次阴性筛查之间的时间）较长，HPV阳性或细胞学阳性结果的5年CIN3+风险较高。相反，阴性HPV或细胞学结果后的5年CIN3+风险受筛查间隔影响较小。年龄较大与较低风险相关，可能反映了既往有效筛查的历史。

研究结论强调，基于HPV检测的三年期筛查在第一次阴性筛查后，特别是在多次阴性筛查后变得低效。这些数据支持使用长于3年的筛查间隔，正如当前美国和国际指南所推荐。连续阴性筛查轮次导致阳性筛查减少，每次筛查诊断出的CIN3+和浸润性宫颈癌减少，阳性和阴性检测结果的癌症风险降低，其中最大的风险降低发生在第一次阴性联合检测之后。

癌症风险的降低可能归因于两个因素：首先，基于高灵敏度HPV检测的筛查，在癌症诊断前连续出现假阴性筛查的可能性较小；其次，阴性筛查后出现的CIN3很可能是新发病例（除少数假阴性外），与已存在未知但可能更长时间的流行CIN3相比，其浸润潜力相对较低。

这些发现对临床实践具有重要意义。研究表明，决策支持工具和实施按人头付费/基于价值的医疗可能有必要避免过度筛查。虽然之前的模型结果表明，使用基于HPV的筛查时，3年筛查间隔应延长至5年，但这是首次在大型人群中直接观察多达五轮有组织筛查后的CIN3+和癌症风险。

该研究还支持基于风险的医疗管理调整，对于包括HPV检测在内的阴性筛查后发现的低度细胞学异常（ASC-US和LSIL），不建议立即进行阴道镜检查，而是进行年度监测。未来的分析将检查特定的阳性和阴性筛查历史组合，以确定哪些可能基于宫颈癌风险保证较不积极的管理。

总之，这项大规模研究为宫颈癌筛查间隔的优化提供了强有力的直接证据，支持在阴性HPV检测后延长筛查间隔，从而实现更高效、更具成本效益的宫颈癌预防策略。