年龄与I-IIIA期乳腺癌女性化疗剂量减少的关联性研究

《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》：Associations between age and chemotherapy dose reductions in women with stage I-IIIA breast cancer

本研究针对老年乳腺癌患者化疗剂量调整缺乏循证依据的临床难题，通过大规模人群队列分析年龄对化疗剂量强度的影响。研究发现75岁以上患者首周期剂量比例<90%的风险是40-49岁患者的4.88倍(95%CI:3.58-6.66)，且合并症调整后关联性依然显著，提示年龄是独立于合并症的剂量减少预测因素，为优化老年乳腺癌化疗方案提供重要证据。

　　

在乳腺癌治疗领域，化疗作为早期浸润性乳腺癌的重要治疗手段，显著改善了患者的生存结局。然而临床实践中存在一个突出矛盾：虽然国家综合癌症网络(NCCN)指南基于临床试验证据制定了标准化疗方案和剂量推荐，但老年患者（尤其是65岁以上人群）却常被排除在这些临床试验之外。这种年龄歧视导致缺乏针对老年乳腺癌患者的化疗剂量循证指南，形成重要的证据空白。

现实情况中，老年乳腺癌患者接受化疗时面临双重困境：一方面她们接受化疗的可能性低于年轻患者，另一方面即使接受化疗，也更容易出现剂量减少、治疗延迟和方案变更。更令人担忧的是，化疗剂量不足可能与较差的乳腺癌生存结局相关。然而，既往研究未能全面评估当今可用的所有化疗方案，也未区分首周期剂量减少和整个化疗过程中的剂量减少差异。

在这项发表于《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》的研究中，研究人员利用基于人群的优化乳腺癌化疗剂量研究(OBCD)数据，深入探讨了诊断年龄与化疗剂量减少之间的关联，特别关注了首周期剂量比例(FCDP)<90%（反映治疗开始时医生的剂量意图）和平均相对剂量强度(ARDI)<90%（反映整个治疗过程中的平均化疗剂量）。

研究团队采用了几项关键技术方法：首先建立了包含10,166名来自凯撒医疗机构北加州(KPNC)和华盛顿(KPWA)分部的2004-2019年间接受辅助化疗的I-IIIA期乳腺癌女性队列；通过电子健康记录和虚拟数据仓库(VDW)收集详细的化疗给药数据；采用标准化的FCDP和ARDI计算方法，分别评估首周期和整个治疗过程的剂量强度；使用泊松分布广义线性模型计算患病率比(PR)，并针对患者和肿瘤特征进行多变量调整。

研究结果

患者特征分布

研究队列中近一半患者(47.1%)年龄在50-64岁，75岁以上患者仅占2.8%。随着年龄增长，合并症负担明显加重，75岁以上患者中53.5%的Charlson合并症指数≥1，而18-39岁患者中这一比例仅为9.8%。在5,045名有ECOG体能状态数据的患者中，15.6%评分≥1，75岁以上患者中这一比例升至26.6%。

年龄与首周期剂量比例(FCDP)的关联

FCDP<90%的比例随年龄增长显著上升，从18-39岁患者的2.9%增至75岁以上患者的18.6%。多变量调整模型显示，与40-49岁患者相比，50-64岁患者FCDP<90%的患病率比(PR)为1.34(95%CI:1.10-1.64)，65-74岁患者为1.74(95%CI:1.38-2.20)，75岁以上患者高达4.88(95%CI:3.58-6.66)。进一步调整Charlson合并症指数、个体合并症或两者同时调整后，结果未见显著变化。

年龄与平均相对剂量强度(ARDI)的关联

ARDI<90%的比例也从18-39岁患者的12.8%上升至75岁以上患者的32.1%。多变量调整后，75岁以上患者ARDI<90%的PR为1.91(95%CI:1.58-2.32)，低于其对FCDP的影响，但趋势一致。各年龄组的ARDI<90%的PR均低于相应FCDP<90%的PR。

ECOG评分与剂量减少的关系

在有限样本分析中，ECOG评分与FCDP<90%或ARDI<90%无显著关联，而年龄的影响依然显著。75岁以上患者与40-49岁患者相比，FCDP<90%的PR为6.14(95%CI:3.61-10.46)，ARDI<90%的PR为1.69(95%CI:1.28-2.23)。

敏感性分析和药物类别分层

敏感性分析结果与主要分析一致。按药物类别分层显示，除单克隆抗体外，其他主要药物类别（蒽环类、紫杉烷类、烷化剂）中老年均与FCDP<90%相关。接受紫杉烷类的75岁以上患者FCDP<90%的PR最高(6.50,95%CI:4.45-9.49)。使用85%作为剂量阈值的敏感性分析也显示出类似模式。

研究结论与意义

这项大规模人群队列研究明确显示，老年是乳腺癌化疗剂量减少的强预测因素，特别是在化疗开始时，且这种关联独立于合并症和ECOG评分。研究发现年龄对首周期剂量减少的影响大于对整个治疗过程剂量强度的影响，表明医生在治疗 initiation 时即对老年患者采取更为保守的剂量策略。

研究结果具有重要临床意义：首先，它填补了老年乳腺癌患者化疗剂量证据空白，为个体化治疗提供依据；其次，强调年龄本身是独立于身体大小和合并症的剂量减少预测因素，提示需要更全面的老年评估而非仅凭年龄决策；最后，研究为后续探索化疗剂量与毒性、复发和死亡率关联奠定基础。

值得注意的是，某些老年患者并未在化疗开始或整个疗程中接受剂量减少，这凸显了在化疗前对老年女性进行风险评估的重要性，以全面了解其健康状况和功能状态，而不仅仅是依据年龄。未来研究应重点关注当代老年女性人群中较低FCDP和ARDI对乳腺癌结局的影响，帮助理解在降低化疗剂量以减少毒性和最大化无病生存之间的潜在权衡。

该研究的优势在于大规模人群、详细化疗数据和多重合并症调整方式，但其局限性包括可能的治疗方案误分类、早期停药处理方式的限制以及无法全面测量所有潜在混杂因素。尽管如此，这项研究为优化老年乳腺癌患者化疗策略提供了宝贵证据，推动更加精准、个体化的治疗决策。