46,XX睾丸/卵睾性发育差异中性腺功能的演变与临床预后研究

《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》：Gonadal Function And Its Evolution In 46, XX Testicular/Ovotesticular DSD

本研究针对46,XX睾丸性发育差异（T-DSD）和卵睾性发育差异（OT-DSD）这两种罕见疾病，通过国际DSD注册系统（I-DSD）收集了来自13个国家20个中心的61例病例数据，系统分析了其性腺功能演变规律。研究发现，尽管多数患者可自发进入青春期，但青春期后普遍存在高促性腺激素性性腺功能减退，且OT-DSD男性患者阴茎长度显著短于T-DSD患者（p<0.05）。研究首次报道了OT-DSD患者中存在持续性小阴茎现象，为临床预后评估提供了重要依据。

　　

在人类性发育的复杂过程中，染色体为46,XX的个体通常发育为女性。然而，有一类罕见的疾病却打破了这一规律——46,XX睾丸性发育差异（Testicular DSD， T-DSD）和46,XX卵睾性发育差异（Ovotesticular DSD， OT-DSD）。这些患者虽然缺乏Y染色体，却出现了睾丸组织或同时存在卵巢与睾丸组织，导致外生殖器表现从典型男性到模糊不清的广泛谱系。由于病例稀少，临床医生对这些疾病性腺功能的长期演变规律了解甚少，给患者的性别分配、青春期管理和生育能力咨询带来了巨大挑战。

为了揭开这些罕见疾病的神秘面纱，由意大利比萨大学Margherita Sepich领衔的国际研究团队，利用国际DSD注册系统（I-DSD）这一宝贵资源，开展了一项跨越四大洲13个国家20个中心的多中心研究。该研究近日发表于内分泌学顶级期刊《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》，首次系统描绘了46,XX T-DSD和OT-DSD患者的性腺功能自然史。

研究人员主要通过国际DSD注册系统（I-DSD）平台识别病例，并邀请相关中心参与研究，更新年龄特异性的DSD数据集。研究将患者数据按年龄分组，计算外生殖器男性化评分（EMS），评估拉伸阴茎长度（SPL），并分析促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、睾酮和抗缪勒管激素（AMH）等性激素水平，与各年龄段的参考范围进行比较。

性腺组织学与肿瘤结局

通过对27例患者性腺组织的病理学分析发现，左侧性腺中可见卵巢与睾丸组织共存（8例，均为OT-DSD）、单纯卵巢组织（6例，均为OT-DSD）等多种组织学表现。右侧性腺也呈现类似多样性。值得注意的是，在34例有随访数据的患者中，中位年龄11.3岁时未发现性腺肿瘤报告，这与46,XX核型的低肿瘤风险一致。

米勒管表型

在30例有米勒管发育信息的患者中，OT-DSD患者出现米勒管结构的比例（84%）显著高于T-DSD患者（27%）（p=0.01）。这一发现提示OT-DSD患者保留更多女性生殖道结构，而T-DSD患者则更常表现为米勒管结构的完全退化。

促性腺激素变化

研究揭示了性腺功能随年龄增长而逐渐减退的趋势。在男性婴儿期，45%的患者LH水平高于参考范围，而至成年期，所有男性患者均出现LH升高。FSH水平也呈现类似变化模式，表明原发性性腺功能不全随年龄增长而加剧。

睾酮变化

尽管存在高促性腺激素状态，大多数男性患者的睾酮水平仍维持在正常范围内。婴儿期仅12%的男性患者睾酮低于参考范围，成年期所有男性患者睾酮均正常。这一发现解释了为何约半数男性患者能够自发进入青春期。

抗缪勒管激素变化

AMH作为支持细胞功能的指标，在53%的男性儿童中低于正常范围，证实了这些患者支持细胞功能受损。相反，67%的女性儿童AMH水平高于女性参考范围，反映了睾丸组织的存在对其激素谱的影响。

研究结论指出，46,XX T-DSD和OT-DSD患者虽然在儿童期可能表现出相对保留的性腺功能，但随年龄增长会逐渐发展为高促性腺激素性性腺功能减退。特别值得注意的是，OT-DSD男性患者的小阴茎现象更为显著且可持续至成年，这一新发现对临床管理具有重要意义。研究强调了对这些患者进行长期标准化随访的必要性，以更好地了解其肿瘤风险、生育潜力和整体生活质量结局。这项国际合作为罕见DSD疾病的自然史研究树立了典范，为改善患者临床预后提供了宝贵证据。