基于乳酸对映体捕获传感的MCD与FSGS早期无创鉴别新策略

《Biomaterials》：A Lactate Capture-Sensing Platform for Facilitating Early Differential Diagnosis of Minimal Change Disease and Focal Segmental Glomerulosclerosis in Renal Diseases

本研究针对肾小球疾病MCD与FSGS鉴别诊断依赖侵入性肾活检的临床困境，开发了基于手性SERS的"捕获-检测"协同平台，通过尿液D-乳酸对映体检测实现了10-14.35 M超高灵敏度识别，为肾脏疾病早期无创诊断提供了创新性解决方案。

　　

在肾脏疾病诊疗领域，微小病变病（Minimal Change Disease, MCD）和局灶节段性肾小球硬化（Focal Segmental Glomerulosclerosis, FSGS）是两种常见的原发性肾小球疾病，它们临床表现相似但治疗反应和预后差异显著。目前临床诊断金标准依赖侵入性的肾组织活检，这种创伤性操作不仅给患者带来痛苦，在疾病早期阶段还因取样局限性容易导致误诊。尤其对于FSGS患者，其病变具有局灶性和节段性特征，初次活检结果可能表现为MCD，需通过重复活检结合基因测序才能确诊，这无疑加剧了患者的生理负担和心理压力。面对这一临床挑战，开发非侵入性、高灵敏度的早期鉴别诊断方法成为肾病诊疗领域的迫切需求。

近年来，代谢组学研究为肾脏疾病生物标志物发现开辟了新途径。乳酸（Lactic Acid, LA）作为人体内重要的 chiral metabolite（手性代谢物），其两种镜像异构体——L-乳酸（L-LA）和D-乳酸（D-LA）在肾脏代谢中扮演着不同角色。虽然L-LA是人体主要存在的异构体，参与能量代谢过程，但痕量D-LA的异常变化与多种肾脏病理状态密切相关。临床研究表明，肾功能受损时肾脏对乳酸对映体的清除能力下降，导致尿液中D-LA水平异常升高，这为通过尿液生物标志物无创诊断肾脏疾病提供了理论依据。然而，传统检测方法如酶学法灵敏度有限，色谱技术虽能实现手性分离但前处理复杂且易导致痕量乳酸降解，难以满足临床实际应用需求。

针对这一技术瓶颈，郑州大学研究团队在《Biomaterials》发表的研究工作中，创新性地构建了一种模块化表面增强拉曼散射（Surface-Enhanced Raman Scattering, SERS）平台，通过简单的"捕获-检测"协同机制，实现了尿液乳酸对映体的高精度识别与检测。该平台的核心突破在于将手性识别与SERS技术巧妙结合，利用分子间氢键相互作用实现了对D-LA和L-LA的精准分辨，检测灵敏度达到10^-14.35 M级别，为肾病早期诊断提供了强有力的技术支撑。

关键技术方法

研究采用双模块设计：首先通过手性配体酒石酸（Tartaric Acid, TA）诱导合成手性金纳米粒子（Chiral Gold Nanoparticles, CAuNPs）作为捕获探针，利用其手性表面特异性识别乳酸对映体；其次构建金纳米花@4-巯基吡啶（AuNFs@4-Mpy）SERS传感探针，通过氢键作用与捕获的乳酸分子结合产生增强信号。利用临床收集的MCD和FSGS患者尿液样本进行验证性检测。

手性SERS探针D-和L-TA稳定化AuNPs及SERS传感探针AuNFs@4-Mpy的表征

研究人员通过手性转移/手性印迹方法成功合成了D-和L-酒石酸稳定的手性金纳米粒子（D-和L-AuNPs），表征结果显示该手性SERS探针具有显著的手性响应和SERS活性。同时制备的AuNFs@4-Mpy探针通过Au-S键合实现了4-Mpy分子的稳定固定，其独特的SERS信号特性为乳酸对映体检测提供了高灵敏度的信号放大平台。两种探针的协同作用使得平台在复杂生物基质中仍能保持优异的手性识别性能。

平台性能评估与临床应用验证

研究团队系统评估了SERS平台的分析性能，结果显示其对乳酸对映体的增强因子（Enhancement Factor, EF）高达2.45×10⁶，D-LA和L-LA的检测限（Limit of Detection, LOD）分别达到10^-14.35 M和10^-13.50 M。在临床样本检测中，FSGS患者尿液D-LA水平显著高于MCD患者，这种差异为两种疾病的辅助鉴别提供了可靠依据。平台的成功应用证实了D-LA作为肾脏疾病生物标志物的潜在价值。

研究结论与意义

本研究建立的SERS平台不仅实现了乳酸对映体的超高灵敏度检测，更重要的是为MCD和FSGS的早期无创鉴别诊断提供了创新解决方案。通过尿液D-LA水平差异进行疾病区分的方法，避免了传统肾活检的创伤性和局限性，显著提升了诊断效率和患者接受度。该工作将手性分析技术与临床需求紧密结合，不仅推动了SERS技术在生物医学分析中的应用边界，也为代谢标志物在肾脏病学领域的应用开辟了新范式，对疾病早期筛查、疗效监测和机制研究具有重要转化价值。