综述：组织转谷氨酰胺酶抑制剂在过去十年的研究进展

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Tissue transglutaminase inhibitors over the past decade

本综述系统梳理了过去十年间组织转谷氨酰胺酶（TG2）抑制剂研究的最新进展。文章重点聚焦不可逆抑制剂（拟肽类和小分子）、探针及可逆抑制剂三大类别，详细阐述了不同抑制剂的设计策略、作用机制（如与活性位点半胱氨酸Cys277共价结合）及在乳糜泻、纤维化、癌症等相关疾病中的潜在应用，为靶向TG2多功能性（如交联酶活性和G蛋白功能）的药物开发提供了重要参考。

　　

组织转谷氨酰胺酶（TG2）是一种多功能蛋白质，既可作为蛋白质交联酶，也可作为细胞内G蛋白发挥作用。它与多种疾病相关，如乳糜泻、纤维化和多种癌症。由于这些不同的病理学作用，开发能够靶向TG2不同功能的一系列抑制剂变得至关重要。

在过去十年中，TG2抑制剂的研究取得了显著进展，主要集中在对不可逆抑制剂、探针和可逆抑制剂的探索上。

Peptidomimetic inhibitors

拟肽类支架，基于带有亲电弹头的修饰肽，已被用于创造许多强效的不可逆抑制剂。例如，基于Cbz-丙烯酰赖氨酸核心的抑制剂NC9因其良好的溶解性、抑制效率和荧光特性，已成为一种流行的生物学探针。近年来，它被用于许多生物学研究，特别是在靶向TG2交联活性的背景下。研究人员通过优化肽序列和弹头结构，不断提高这类抑制剂的选择性和效力，旨在实现对TG2酶活性的特异性阻断，同时减少对其他转谷氨酰胺酶家族成员的影响。

Irreversible small molecule TG2 inhibitors

近年来，基于小分子的不可逆TG2抑制剂变得越来越普遍。与拟肽类抑制剂相比，小分子抑制剂通常具有更好的类药性质，如口服生物利用度和代谢稳定性。例如，有研究团队设计了一个包含疏水基团、哌嗪连接链、氨基酸链和弹头的四部分支架库。通过构效关系研究，科学家们能够系统地优化这些化合物的各个部分，从而获得具有纳摩尔级别效力的先导化合物。这些抑制剂通常采用迈克尔受体弹头（如丙烯酰胺和α,β-不饱和酯），它们能够与TG2活性位点的关键半胱氨酸残基（Cys²⁷⁷）发生不可逆的共价结合，实现长效抑制。

可逆抑制剂与展望

除了不可逆共价抑制剂，可逆抑制剂也构成了一个重要类别。它们通常与谷氨酰胺供体底物竞争性地结合催化位点。此外，还有一些抑制剂通过变构机制或抑制蛋白质-蛋白质相互作用来发挥作用，这为调控TG2的功能提供了替代策略。

值得注意的是，在评估抑制剂效力时， assay条件（如预孵育时间、底物浓度、酶浓度）会显著影响测得的IC₅₀值，因此在比较不同研究中的抑制剂活性时需要特别谨慎。

Conclusions

过去十年的研究标志着向迈克尔受体弹头的显著转变。多种拟肽类Cbz-赖氨酸丙烯酰支架被证明对TG2具有强效和选择性。这种同工酶选择性对于作为研究工具来确定同工酶生物学作用的抑制剂至关重要，并且对于旨在成为治疗药物的少数抑制剂而言，显然也是为了限制脱靶毒性。小分子不可逆抑制剂领域已经大大扩展，产生了具有卓越效力的化合物。可逆抑制剂和变构抑制剂的持续发展也为靶向TG2提供了有价值的替代策略。随着新型抑制剂和探针的不断涌现，它们将共同推动我们对TG2在健康和疾病中作用的理解，并促进新型治疗方法的开发。