综述：基于传统中药经典方剂的抗纤维化药物发现创新策略

《Chinese Herbal Medicines》：Innovative strategies for anti-fibrotic drugs discovery from traditional Chinese medicine

本综述系统阐述了从传统中药（TCM）经典方剂中发现抗纤维化药物的创新策略。文章重点介绍了SHINE（Smart Herbal-based Innovation and Translational Engine）智能发现平台，该平台整合了组织导向活性化合物筛选、纤维化相关靶点挖掘、靶点与生物合成引导的支架优化以及跨尺度（分子-细胞-动物-临床）验证等先进技术，旨在克服传统研发模式的组织选择性低、靶点特异性不足等挑战，从而将具有千年临床经验的TCM经典方剂转化为作用机制明确、安全性高的现代抗纤维化小分子候选药物。

　　

传统中药经典方剂：抗纤维化药物发现的宝库

纤维化疾病，包括心、肺、肝、肾等重要器官的纤维化，是全球范围内导致死亡的主要原因之一，给社会带来了巨大的健康负担。然而，现有的标准治疗药物如吡非尼酮和尼达尼布，疗效有限且存在明显的副作用，远未满足临床需求。在这一背景下，拥有数千年临床应用历史的传统中药（TCM）经典方剂，因其化学成分多样性、多靶点作用特点和长期的安全性证据，成为了发现新型抗纤维化先导化合物的宝贵资源。

从经典方剂中走出的抗纤维化化合物

研究表明，从多种经典方剂中分离出的活性成分在实验模型中显示出广泛的抗纤维化潜力。例如，在心脏纤维化模型中，紫铆因A（biochanin A）可通过抑制AKT/ERK/NLRP3通路减轻纤维化；猪苓酸A（poricoic acid A）则能阻断糖尿病心肌病中的AGE/RAGE信号。在肺纤维化领域，源自金水还纤方（Jinshui Huanxian Formula）的ECC-JHF II和PM014等成分，主要通过调节核心的TGF-^β/Smad通路来抑制细胞外基质（ECM）过度沉积。对于肝纤维化，蒲公英甾醇（taraxasterol）、栀子苷（geniposide）以及川芎嗪（tetramethylpyrazine）等成分被证实能靶向活化的肝星状细胞（HSC），干预TGF-^β/Smad、PDGF-βR/NLRP3等关键信号轴。在肾脏，丹酚酸B（salvianolic acid B）和黄芪甲苷IV（astragaloside IV）分别通过抑制TGF-^β1/Smad2/3信号和PKC/NOX4/MAPK通路发挥保护作用。此外，小檗碱（berberine）、黄芪甲苷衍生物、黄芩素（baicalein）等成分也在胰腺和皮肤纤维化模型中展现出疗效。这些发现共同印证了TCM经典方剂作为抗纤维化药物先导化合物“宝库”的巨大价值。

创新策略一：组织导向的活性化合物发现

传统药物发现的一个主要瓶颈是药物在病灶组织的浓度不足而全身暴露可能带来毒性。新兴的组织导向策略旨在筛选能够特异性富集于靶器官的TCM活性成分。例如，通过质谱成像（MSI）技术，研究发现茜定-1-甲醚（rubiadin-1-methyl ether）和茜定（rubiadin）在肺组织中特异性富集。超高效液相色谱（UHPLC）/LC-MS/MS药代动力学分析揭示了罗汉果（Siraitia grosvenorii）中的多种皂苷成分在肺部的AUC和C_max高于其他组织。细胞膜色谱（CMC）技术则帮助筛选出与肝组织有高亲和力的粘毛黄芩素I（viscidulin I）等黄酮类成分。这些成分的组织特异性富集可能由器官特异性转运体（如OCT1/OCT3）、局部生物转化以及与组织特异性受体（如去唾液酸糖蛋白受体）的高亲和力结合等多种机制介导。这种组织导向策略有望显著提高药物的靶向性和治疗指数。

创新策略二：挖掘纤维化相关共同靶点

尽管纤维化可发生于不同器官，但其背后往往存在共同的分子驱动通路。基于中医“异病同治”的理论，利用多组学（如转录组学、蛋白质组学）和人工智能（AI）分析，研究者们发现TGF-^β/Smad、NOX4-ROS、PDGF、Galectin-3以及某些G蛋白偶联受体（GPCRs，如大麻素受体CB2）等是跨器官纤维化的核心靶点。例如，研究证实RNA乙酰转移酶NAT10通过增强TGF-^β mRNA的稳定性，在肺、心、肝纤维化中均扮演关键角色。通过构建亿级规模的基因组编码天然成分数据库（GNDC），并结合分子对接、分子动力学（MD）模拟等计算生物学方法，可以高效地从TCM资源中筛选出如α-常春藤素（α-hederin）、麦冬皂苷D（ophiopogonin D）等能够高亲和力结合这些关键靶点的活性成分。这为开发能同时治疗多种纤维化疾病的广谱药物提供了理论基础。

创新策略三：靶点引导与生物合成驱动的支架优化

获得先导化合物后，往往需要对其化学结构进行优化以改善药效、药代动力学性质和安全性。靶点引导的优化策略利用人工智能（AI）、冷冻电镜、AlphaFold-Multimer等技术解析药物与靶点（如GPCRs、酶）的精细相互作用模式（药效团），从而指导合理的结构修饰。例如，基于主蛋白酶M^pro晶体结构信息，通过生成模型设计并合成了活性更高的抑制剂MI-09。另一方面，生物合成途径为结构优化提供了天然、高效的蓝图。通过分析天然产物的生物合成中间体或仿生合成策略，可以高效地获得结构新颖、手性纯度高且毒性更低的衍生物，例如通过对苔藓来源的蒽醌支架进行生物合成启发式优化，得到了抗耐药菌活性增强、毒性降低的化合物CE。此外，计算毒理学平台可在早期预测并规避化合物中的有毒结构片段（毒效团），实现早期去风险。

创新策略四：跨尺度候选药物验证与转化路径

将一个有潜力的先导化合物成功推向临床，需要一套贯穿分子、细胞、动物到人体水平的系统性验证体系。在分子水平，表面等离子共振（SPR）、等温滴定微量热（ITC）等技术用于确认靶点结合亲和力与动力学；X射线晶体学或冷冻电镜用于解析复合物结构。在细胞水平，利用高内涵筛选（HCS）在人多器官（如肺成纤维细胞、肝星状细胞）来源的细胞模型或类器官中评估化合物对纤维化表型（如α-SMA表达、胶原沉积）的抑制效果。在动物水平，采用博来霉素诱导肺纤维化、四氯化碳（CCl₄）诱导肝纤维化等经典模型，结合LC-MS/MS药代动力学分析、显微CT（micro-CT）、磁共振成像（MRI）甚至靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的PET-CT等影像学生物标志物，综合评价化合物的体内药效、组织分布和安全性。最后，通过人体类器官模型、生理药代动力学（PBPK）模型预测人体反应，并设计包含生物标志物的早期临床试验。上市后，利用真实世界证据（RWE）形成闭环反馈，持续优化药物应用。

SHINE平台：整合创新的智能引擎

综上所述，SHINE策略作为一个集成的智能发现与转化引擎，将上述四大创新策略有机融合。它从临床有效的TCM经典方剂出发，通过智能筛选获得组织富集性先导化合物；利用多组学和AI识别共同纤维化靶点；结合靶点结构信息和生物合成逻辑进行理性优化；最后通过跨尺度验证体系确保候选药物的有效性和安全性。这一平台代表了将传统医学经验与现代前沿技术相结合的新范式，有望加速源于TCM的首创类（first-in-class）抗纤维化药物的诞生，为攻克这一全球性健康难题提供新的希望。