综述：穿刺活检Gleason评分3+4（分级分组2级）前列腺癌与术后病理升级：一项系统评价和荟萃分析

《Clinical Genitourinary Cancer》：Gleason score 3+4 (Grade Group 2) prostate cancer on biopsy and postoperative pathological upgrading: A systematic review and meta-analysis

本综述系统分析了Bx3+4前列腺癌患者在根治性前列腺切除术（RP）后的病理升级情况，发现约23.4%的病例升级为RP≥4+3。研究明确了年龄、临床T分期（cT）、PI-RADS评分、活检癌组织最大占比（GPC）及阳性核心数为独立预测因子，而不同活检方法（如SBx/TBx、TR/TP）对升级率无显著影响，为主动监测（AS）患者筛选提供了重要依据。

　　

Abstract

穿刺活检（Bx）结果为Gleason评分3+4的前列腺癌（PCa）存在临床异质性，这为将主动监测（AS）作为其治疗选择带来了不确定性。本项荟萃分析表明，23.4%的Bx3+4病例在根治性前列腺切除术（RP）后出现病理升级。年龄、临床T分期（cT）、PI-RADS评分、活检中癌组织最大占比（GPC）以及阳性核心数是独立的升级预测因子，而不同的活检方法则未显示出显著差异。

Objectives

当前指南认可AS作为中间风险（IR）前列腺癌患者的一种治疗选择，其中包括部分诊断为Bx3+4的病例。然而，Bx3+4在RP标本中的升级是一个关键但尚未得到充分重视的问题。本研究旨在探讨Bx3+4在RP后的病理升级情况，并评估其对肿瘤学结局的影响。

Methods

本研究按照系统评价和荟萃分析（PRISMA）指南进行。文献检索截至2025年2月，旨在筛选出讨论Bx3+4与不良RP病理相关的合格研究。对已有信息的参数进行了荟萃分析。

Results

共纳入48项研究，涉及63,119名拥有匹配的Bx3+4及后续RP病理结果的患者。Bx3+4升级至RP≥4+3和升级至RP≥8（即格里森评分8分及以上）的中位发生率分别为23.4%（四分位距IQR：18.3%-23.7%）和3.6%（IQR：2.7%-4.9%）。荟萃分析确定年龄、cT分期、PI-RADS评分、GPC和阳性核心数为独立且显著的升级预测因子。在系统活检（SBx）与MRI靶向活检（TBx）方法之间，或经直肠（TR）与经会阴（TP）入路之间，未观察到升级率的显著差异。

Conclusion

Bx3+4病例在RP后发生升级的比例为23.4%，这些患者可能具有显著更差的生化复发（BCR）生存率。不同的活检方法对Bx3+4升级至RP≥4+3的发生率没有显著影响。

Introduction

主动监测（AS）已成为低风险前列腺癌（PCa）男性的标准护理之一。近期的讨论提出，应扩大AS的纳入标准范围，将具有良好预后的中间风险（IR）PCa男性纳入，这些患者在接受根治性治疗后显示出与低风险疾病相似的肿瘤学结局。国家综合癌症网络（NCCN）指南已将AS列为活检Gleason评分（GS）3+4（Bx3+4）、前列腺特异性抗原（PSA）<10 ng/mL等特定情况患者的选项。

活检GS是指导临床决策、预示术后较差预后的主要风险因素。然而，与对应的RP标本相比，高达68%的病例存在活检GS升级，并且这种病理升级已被确定为预测PCa患者预后较差的风险因素。

Gleason分级系统近几十年来经历了数次重要修订。Gleason模式（GP）3的定义范围被收窄，架构更趋统一，而被归为GP4的形态学特征则有所扩展。研究表明，筛状形态与其他GP4（如形成不良的腺体、融合腺体、肾小球样腺体）相比，具有更高的疾病进展风险。另一方面，现在的活检GS是由活检中最常见的Gleason模式和最高Gleason模式相加得出，这与原始GS将最常见和第二常见模式相加的方法不同。根据国际泌尿病理学会（ISUP）修订的分级系统，即使仅有少量（如1%）的GP4也可能导致Bx3+4的诊断。关于从Bx3+3升级至伴有低百分比GP4的Bx3+4的临床意义一直存在争议。有研究指出，含有极少量（<6%或<5%）GP4的Bx3+4 PCa病例，其对应的RP标本表现为低风险肿瘤特征，且术后不良病理发生率和生化复发（BCR）风险与GS6癌症相似，提示此类病例可考虑作为AS候选者。也有建议认为，GP4占比<20%的Bx3+4患者可考虑AS，而GP4占比>20%者则应考虑进一步治疗。

ISUP修订的Gleason分级系统显著改变了穿刺活检标本中GS的分布。Bx GS6癌症的比例从48%下降至22%，而Bx GS7癌症的比例则从26%上升至68%。GS3+4 PCa的自然病程在评估根治性治疗后的无复发生存方面，被认为更接近GS3+3而非GS4+3。Bx3+4发生率的增加使得IR-PCa组群的生物学异质性更强。

在活检方法方面，借助系统模板和局部麻醉，经会阴（TP）活检因其能够全面采样前列腺（尤其是尖部和前部区域），且与经直肠（TR）入路相比并发症风险较低，正成为更受青睐的方法。此外，基于软件的多参数磁共振成像（mpMRI）前列腺病灶靶向技术已成为一种有前景且灵敏的工具，提高了临床显著性PCa（csPCa）的检出率。与系统活检（SBx）相比，mpMRI靶向活检（TBx）实现了更高的csPCa检出率，并且与RP最终病理的一致性更优。

目前迫切需要为诊断为Bx3+4的患者制定更好的AS筛选标准。识别可靠的临床和/或活检病理预测因子，以检测哪些Bx3+4患者可能升级至RP≥4+3，将极大改善PCa患者的诊疗。尚不清楚日益应用的MRI和TBx在预测Bx3+4的RP升级方面是否与SBx存在差异。TP与TR入路因活检部位不同而对Bx3+4诊断准确性的影响也未得到证实。所有这些议题尚不明确，有待解决。

为了解Bx3+4的本质，本研究探讨了Bx3+4患者发生RP升级的发生率及潜在预测因素，以期为筛选适合AS的Bx3+4诊断患者提供指导。

Materials and Methods

本荟萃分析依据系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行。

文献搜索

文献检索过程共识别出1161项符合检索策略的研究，去除重复后剩余837项。经过标题和摘要审查，筛选出98篇文章。全文筛查后，排除了50项不符合纳入标准、发表队列重复或数据无法提取或转换的研究。最终，48项发表于2003年至2023年的研究被纳入当前分析。

Discussion

活检分级分组2级（Bx 3+4）疾病已被广泛纳入当前的AS指南中，但对“良好”中间风险特征的定义略有不同，通常包括低肿瘤负荷（即阳性核心数或少、百分比低）、PSA<10 ng/mL等。本研究旨在理解Bx3+4的本质，考察了其升级至RP≥4+3的频率，并评估了在IR-PCa患者中实施AS的风险与获益。

Bx3+4升级至RP≥4+3的平均频率约为25%，但升级至RP≥8的比例相对较低（约4%）。研究发现，年龄、cT分期、PI-RADS评分、GPC和阳性核心数是独立且显著的升级预测因子。这意味着在临床实践中，可以结合这些因素来更精确地评估Bx3+4患者升级的风险，从而更个体化地制定治疗决策，避免对低风险患者过度治疗，或对高风险患者治疗不足。

值得注意的是，尽管MRI靶向活检（TBx）在检测临床显著性前列腺癌（csPCa）方面优于系统活检（SBx），并且与RP病理的一致性更高，但本荟萃分析发现，在预测Bx3+4升级至RP≥4+3方面，TBx与SBx之间并无显著差异。同样，经会阴（TP）与经直肠（TR）活检入路对升级率的影响也无显著不同。这可能提示，对于已经诊断为Bx3+4的病例，其肿瘤的固有生物学特性（如GP4的侵袭潜能）可能是决定后续是否升级的更关键因素，而非检测方法本身。当然，这需要进一步的研究来验证。

活检中GP4的占比（GPC）是一个备受关注的指标。有证据表明，仅含微量GP4的Bx3+4癌，其行为可能更接近GS6疾病，因此可能更适合AS。然而，如何界定“微量”或“低体积”GP4（例如5%、6%、10%还是20%），目前尚无统一标准，各研究和指南存在差异。未来的研究需要明确一个可靠的GP4占比阈值，以更好地对Bx3+4患者进行风险分层。

Conclusion

我们的结果表明，诊断为Bx3+4的前列腺肿瘤有较高的发生率（约25%）升级至RP≥4+3，但升级至RP≥8的比例相对较低（约4%）。我们发现年龄、cT分期、PI-RADS评分、GPC和阳性核心数是独立且显著的升级预测因子。通过TBx或SBx诊断的Bx3+4，或通过TP或TR入路诊断的Bx3+4，在RP升级方面没有显著差异。这些发现有助于临床医生更准确地评估Bx3+4患者的风险，优化治疗策略选择，特别是对于考虑主动监测的患者。

CRediT authorship contribution statement

Shulin Wu:概念化，数据管理，形式分析，撰写初稿。 Sharron X. Lin:概念化，数据管理，形式分析，方法论，审阅编辑。 Adam S. Feldman:形式分析，审阅编辑。 Chin-Lee Wu:概念化，形式分析，监督，审阅编辑。 Douglas M. Dahl:概念化，形式分析，监督，审阅编辑。