利福平单药治疗金黄色葡萄球菌感染的风险评估：从EUCAST折点标准看耐药性挑战

《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》：Rifampicin as monotherapy for infections caused by Staphylococcus aureus: considerations for not applying ‘breakpoints in brackets’

本刊推荐：针对利福平治疗金黄色葡萄球菌感染时单药应用的风险问题，研究人员系统回顾45年文献证据，发现尽管利福平具有强抗感染活性，但单药治疗易诱发高频耐药。研究团队据此向EUCAST提出折点标注建议，虽未获批但凸显了临床用药决策需超越折点标注的深层考量，对抗菌药物精准使用具有重要警示意义。

　　

在抗菌药物临床应用领域，利福平作为经典抗感染药物，其对金黄色葡萄球菌的强大抗菌活性早已得到证实。然而临床实践中，医生们却普遍避免将其作为单药使用，这种"知行分离"现象背后，隐藏着怎样的科学谜题？2024年，由Sara E. Boyd领衔的国际研究团队在《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》发表的观点文章，通过系统梳理45年来的研究证据，揭开了这一临床悖论背后的科学真相。

研究背景中，欧盟药敏试验委员会在2021年引入"括号内折点"新规，用于警示那些必须联合用药的抗菌药物。耐人寻味的是，利福平对金黄色葡萄球菌的折点并未加注括号，这与临床实际用药习惯形成鲜明对比。这种标准与实践之间的脱节，促使英国抗菌化疗学会药敏试验常务委员会开展本次系统性评估。

研究团队采用循证医学方法，对PubMed数据库进行系统性文献检索，最终筛选出20篇核心文献进行深度分析。这些文献时间跨度达45年，涵盖体外实验、动物模型和临床研究等多个证据层级。关键技术方法包括：文献计量学分析、药代动力学/药效学模型、时间杀菌曲线实验、小鼠大腿感染模型等体内外评价体系。

历史研究数据的重新审视

早期研究显示，1986-1987年间多项实验结果显示利福平单药治疗前景乐观。小鼠大腿感染模型证实，利福平单药在24小时内能有效杀灭细菌，但这些研究均未考察耐药性发生情况。1995年Coe等人的研究虽然比较了环丙沙星联合用药方案，但样本量有限且未将耐药性作为主要观察指标。

耐药性风险的明确证据

与早期乐观结果形成对比的是，1980年Norden等在兔骨髓炎模型中首次发现利福平单药给药14天无法彻底清除金黄色葡萄球菌，提示可能出现耐药菌。1981年的研究更明确指出，利福平在急慢性乳腺炎模型中虽能快速杀菌，但无论在体外还是体内都出现了耐药菌株。2003年时间杀菌实验显示，利福平单药使用时总是出现耐药亚群再生现象。

机制探讨与最新证据

利福平通过抑制RNA聚合酶发挥抗菌作用，但rpoB基因突变导致的高频耐药严重限制其单药应用。2022年的一项系统评价确认利福平是最有效的细胞内抗金黄色葡萄球菌药物之一，但强调其必须联合用药以规避耐药风险。

研究结论明确指出，虽然利福平本身具有较强的抗金黄色葡萄球菌活性，但其单药治疗时快速产生耐药性的特点，使其不适合作为单一用药选择。EUCAST指导委员会经讨论后认为，根据现行标准，利福平不符合"括号内折点"的标注条件，因为其单药在技术上仍具疗效，这暴露出当前折点标注体系在捕捉耐药风险方面的局限性。

这项研究的重要意义在于，首次系统论证了利福平折点标注与临床实践脱节的现象，揭示了抗菌药物折点标准与临床用药决策之间的复杂关系。研究强调，微生物学家和临床医生在选择抗菌药物时，需要综合考虑折点标准以外的多重因素，特别是耐药风险。该研究为完善抗菌药物评价体系提供了重要参考，对推动抗菌药物精准使用具有深远影响。