综述：纳米治疗剂诱导焦亡用于靶向癌症治疗：机制见解与转化前景

《Drug Discovery Today》：Nanotherapeutics-induced pyroptosis for targeted cancer therapy: mechanistic insights and translational prospects

本综述系统探讨了焦亡（pyroptosis）这一新兴免疫原性细胞死亡途径在癌症治疗中的应用潜力。文章详细解析了caspase/GSDM介导的焦亡通路（包括经典、非经典及炎症小体非依赖途径），强调了纳米技术如何通过靶向递送克服传统诱导剂的特异性差、毒性大等局限，并展望了其通过调节肿瘤微环境（TME）逆转免疫抑制、协同化疗/免疫治疗的临床转化前景。

　　

焦亡：一种新兴的免疫原性细胞死亡机制

焦亡（pyroptosis）是一种由激活的caspase和穿孔性gasdermin（GSDM）蛋白引发的免疫原性细胞死亡途径。其特征性表现为细胞膜孔洞形成、细胞膨胀、细胞内含物和钙网蛋白（calreticulin）的释放，从而增强肿瘤微环境（Tumour Microenvironment, TME）中的免疫浸润。凭借其免疫调节功能和肿瘤消退潜力，焦亡已在癌症治疗中显示出临床意义。

焦亡的内在信号框架

最初，焦亡被认为是通过炎症性caspase-1依赖的级联反应启动的，涉及细胞因子的成熟和后续的孔形成蛋白GSDMD的切割。然而，该领域的最新研究揭示了凋亡启动因子（caspase-2/8/9/10）、凋亡执行因子（caspase-3/6/9）以及其他炎症性caspase（4/5/11）在执行焦亡性细胞死亡中的重要作用。事实上，不同caspase之间复杂的相互作用构成了焦亡信号网络的基础。

Caspase-1依赖的经典通路

经典/炎症小体衍生通路是最早被识别的通路之一，通过多分子炎症小体复合物执行。此机制过程中表现出一系列同步事件，包括炎症小体组装、caspase-1激活、GSDM切割以及成熟白细胞介素的释放。炎症小体的形成由内源性信号[病原体相关分子模式（PAMPs）/损伤相关分子模式（DAMPs）]的释放所触发。

Caspase 4/5/11触发的非经典通路

根据激活模式，GSDMD也可被脂多糖（LPS）激活的caspase 4/5/11切割，这被称为焦亡的“非经典机制”。Caspase-4/5/11倾向于进行自我加工以产生p10片段，该片段优先结合C端片段，并通过在FLTD残基处切割，释放GSDMD的N端。尽管通过不依赖炎症小体的机制启动，但激活的caspase-4/5/11会相互作用并启动caspase-1驱动的经典通路，从而放大炎症反应。

炎症小体非依赖的焦亡诱导

除了非经典机制，另一种不依赖炎症小体的焦亡诱导机制是通过caspase-3/GSDME轴触发的。激活的caspase-3可以促进过表达的GSDME在Asp270位点发生蛋白水解切割，产生孔形成N端片段，导致肿瘤细胞内的凋亡向焦亡转换。越来越多的证据表明，其他凋亡caspase，如caspase-6/7/8，也能触发GSDMs的切割，从而诱导焦亡。

焦亡治疗调节剂的当前 arsenal

焦亡功能具有悖论性，其发挥肿瘤抑制作用还是产生强大免疫力，取决于诱导的强度和时机。肿瘤细胞利用一系列逃避机制，包括基因突变/表观遗传改变，或下调GSDM来抑制焦亡。因此，研究轨迹已转向识别能够超越这些逃避机制的焦亡诱导剂。这些药物种类多样。

焦亡在癌症中的相互作用与治疗意义

焦亡最初被认为是独立的，具有明确的机制级联。然而，分子生物学研究的进展揭示了焦亡与其他受调控细胞死亡途径（如凋亡、铁死亡和坏死性凋亡）之间复杂的相互联系和共同点。这些途径之间的相互作用，特别是由caspase-8、RIPK1、HMGB1和上游传感器等分子介导的相互作用，决定了细胞的命运和对治疗的反应。

焦亡在癌症中临床意义的机制见解

利用宿主免疫系统产生强大的抗肿瘤免疫力已成为肿瘤免疫治疗的研究重点。通常，免疫反应会点燃一个多步骤级联反应，包括肿瘤抗原表达、识别、后续呈递和防御机制的引发。肿瘤细胞通过减弱免疫浸润、形成免疫抑制网络（俗称“冷肿瘤”）来智胜这一级联反应。将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤是提高治疗应答率的关键策略。焦亡通过释放如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP和钙网蛋白（CRT）等损伤相关分子模式（DAMPs），在改变肿瘤免疫微环境中发挥着关键作用。

用于靶向诱导焦亡的新兴纳米治疗干预措施

鉴于焦亡能够在引发细胞死亡的同时建立抗肿瘤免疫力，焦亡驱动的抗癌疗法作为肿瘤学中的下一代治疗手段具有巨大潜力。然而，该途径的实际应用受到非特异性激活和过度炎症的限制，这些副作用会无意中加重病情。因此，一种能够改变局部免疫耐受而不影响全身反应的递送方法至关重要。纳米技术领域的突破性研究为应对这些挑战提供了有前景的解决方案。纳米治疗剂提供了一个特殊的机会来解决与传统焦亡诱导剂相关的关键限制，包括快速清除、非特异性、积累不足、疗效有限和严重毒性。

将焦亡前沿扩展到肿瘤细胞之外

鉴于肿瘤微环境（TME）的复杂性及其在肿瘤发生、治疗失败和肿瘤进展中的参与，注意力已集中于通过诱导免疫原性机制来解码和改变免疫抑制微环境。TME主要包括一系列细胞和非细胞成分，包括肿瘤细胞、基质细胞、免疫介质、细胞外基质（ECM）、细胞因子和其他可溶性因子。免疫系统被生长的肿瘤细胞刺激以促进其存活，从而导致免疫抑制环境的形成。焦亡诱导可以影响TME中的这些非肿瘤细胞组分，进一步调节抗肿瘤免疫。

免疫原性细胞死亡疗法的当前临床前景与转化展望

针对新型机制性细胞死亡途径的新疗法的转化是艰巨的。因此，研究重点已转向重新利用具有免疫原性潜力的已批准药物。几种已批准的药物通过促进CRT、ATP和HMGB1的释放来触发抗肿瘤 immunity。相比之下，其他疗法，如索拉非尼、紫杉醇（PTX）和顺铂，表现出多方面的细胞死亡模式，包括焦亡，因此促使人们重新评估其作用模式以用于联合治疗策略。

结论与展望

焦亡介导的化学免疫治疗是肿瘤治疗中一个迅速发展的领域。焦亡在驱动炎症调节方面的治疗意义奠定了其在肿瘤免疫治疗中的重要性。然而，根据癌症表型的不同，焦亡的功能在预后和免疫原性潜力方面各不相同。迄今为止，GSDMD和GSDME（关键介质蛋白）作为抗肿瘤调节因子的作用已被强调。然而，这些蛋白在多种癌症中的下调限制了其治疗效用。未来的研究需要进一步阐明不同癌症背景下焦亡的复杂调控网络，并开发更精准、高效的纳米递送系统，以推动焦亡疗法向临床转化。