长期环境空气污染暴露与呼吸-心血管疾病轨迹的动态关联：前瞻性队列的多状态模型研究

本研究针对长期环境空气污染暴露如何影响慢性阻塞性肺病（COPD）向心血管疾病（CVD）进展这一关键科学问题，基于英国生物样本库（UK Biobank）大样本前瞻性队列，采用多状态模型深入分析了PM2.5、PM10、NO2和NOX暴露对呼吸-心血管疾病轨迹的动态影响。结果揭示，长期暴露于上述污染物，尤其是颗粒物，显著增加从健康状态到COPD、COPD到CVD以及至死亡的多阶段过渡风险，凸显空气污染作为呼吸-心血管共病进展的重要驱动因素，为制定针对性公共卫生干预策略提供了高级别证据。

　　

当我们呼吸的空气本身成为一种健康威胁时，理解其长期影响变得至关重要。慢性阻塞性肺病（COPD）和心血管疾病（CVD）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，它们就像一对“难兄难弟”，经常相伴发生。越来越多的证据表明，患有COPD的人更容易患上CVD，这背后可能存在着共同的病理生理途径。与此同时，环境空气污染，特别是细颗粒物（PM_2.5、PM₁₀）和氮氧化物（NO₂、NO_X），已被证实是COPD和CVD独立的危险因素。然而，大多数现有研究都集中在单一疾病的结局上，一个关键问题尚未得到充分解答：长期暴露在污染的空气中，是否会像推倒一系列多米诺骨牌一样，驱动疾病从一个系统（如呼吸系统）进展到另一个系统（如心血管系统）？为了填补这一知识空白，由南京医科大学公共卫生学院生物统计学系Zihang Zhong、Jianling Bai等人领导的研究团队，进行了一项大规模的前瞻性研究，其成果发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上。

为了系统地回答上述问题，研究人员巧妙地运用了几项关键技术。研究的基石是英国生物样本库（UK Biobank），这是一个包含了超过50万名参与者的大型前瞻性队列。本研究最终纳入了318,282名基线时无COPD和CVD的参与者。研究的核心方法是多状态模型（Multi-state model），这是一种强大的统计工具，能够分析个体在不同健康状态（如健康、COPD、CVD、死亡）之间的动态转换过程，同时考虑竞争风险。研究人员利用英国环境、食品和农村事务部（DEFRA）提供的高分辨率（1 km × 1 km）空气污染数据，结合参与者的居住史，计算了每个参与者从入组前四年到首次发生感兴趣事件期间的污染物时间加权平均浓度，以此评估长期暴露水平。结局事件（COPD、CVD、全因死亡）通过链接医院入院记录、初级保健记录和国家死亡登记数据来判定。统计分析还进行了广泛的敏感性分析和按年龄、性别分层的亚组分析，以检验结果的稳健性和识别易感人群。

研究结果

3.1. 描述性结果

在中位13.5年的随访期间，共有6901名（2.17%）参与者新发COPD，其中2207名（31.98%）在此后续发CVD。此外，有764名（11.07%）参与者直接从COPD状态进展至死亡，512名（23.20%）从CVD状态进展至死亡。整个研究期间共有15,921名参与者死亡。描述性分析显示，发生COPD、CVD或死亡的参与者，其暴露的四种空气污染物（NO₂, NO_X, PM_2.5, PM₁₀）浓度均值均高于未发生事件的参与者。这些人群也更可能是男性、年龄更大、肥胖、教育水平和家庭收入较低，并且有糖尿病或高血压病史。

3.2. 长期空气污染暴露与呼吸-心血管疾病轨迹的关联

多状态模型分析结果显示，长期暴露于所有四种空气污染物均与关键疾病转换风险的增加显著相关。在完全调整了混杂因素的模型中，每种污染物浓度每增加1 μg/m3，其风险比（HR）如下：

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  从健康状态到COPD：PM_2.5的HR为1.238，PM₁₀的HR为1.131，NO₂的HR为1.053，NO_X的HR为1.025。
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  从健康状态到死亡：PM_2.5的HR为1.264，PM₁₀的HR为1.144，NO₂的HR为1.055，NO_X的HR为1.027。
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  从COPD到CVD（本研究关注的核心转换）：PM_2.5的HR为1.068，PM₁₀的HR为1.051，NO₂的HR为1.013，NO_X的HR为1.005。这表明颗粒物污染物对跨系统疾病进展的影响强于气态污染物。
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  从CVD到死亡：仅PM_2.5（HR=1.070）和PM₁₀（HR=1.051）显示出显著关联。
  值得注意的是，未发现任何污染物与从COPD直接到死亡的转换有统计学上的显著关联。

3.3. 敏感性分析

一系列敏感性分析，包括排除同日事件发生的参与者、排除入组后两年内发生结局的参与者、额外调整交通噪音和职业暴露混杂因素、使用不同的暴露时间窗口以及构建综合的空气污染物暴露评分（APES）进行分析，结果均与主要发现基本一致，证明了研究结论的稳健性。

3.4. 亚组分析

亚组分析揭示了不同人群易感性的差异。在COPD患者中，空气污染暴露（特别是PM_2.5）导致后续发生CVD的风险在女性（HR=1.106）和年龄≥55岁的老年人（HR=1.132）中更为显著，高于男性和较年轻的人群。

本研究通过创新的多状态模型框架，首次在大规模前瞻性队列中系统描绘了长期环境空气污染暴露对呼吸-心血管疾病动态轨迹的影响。研究结论明确指出，慢性暴露于环境空气污染，尤其是PM_2.5和PM₁₀，不仅显著增加健康人群罹患COPD的风险，更是驱动已患COPD的个体向CVD进展的重要危险因素，从而加重了呼吸-心血管共病的整体负担。这一发现具有多重重要意义。在科学层面，它超越了传统单一疾病终点的研究范式，揭示了空气污染在多系统慢性疾病发生、发展链条中的“催化剂”作用，深化了对复杂共病轨迹环境病因学的理解。其揭示的生物学机制可能涉及系统性炎症、氧化应激、内皮功能障碍等共同通路。在公共卫生层面，研究结果强有力地提示，改善空气质量，特别是降低颗粒物浓度，对于预防COPD的发生以及阻断COPD患者向更严重的心血管并发症进展具有双重效益，这为制定更具针对性的环境与健康政策提供了高级别的流行病学证据。此外，识别出的女性COPD患者和老年人群等易感亚组，提示未来的干预措施需要关注这些高风险人群。尽管本研究存在如人群种族相对单一、依赖诊断代码等局限性，但其严谨的设计、强大的统计方法和稳健的结果，使其成为环境健康与慢性病研究领域的一项重要进展，强调了将空气污染控制置于减轻全球心肺疾病负担核心地位的紧迫性。