基于网络分析的癫痫抗发作药物使用模式与疗效安全性研究：一项三级医疗中心的回顾性队列分析

《Epilepsy & Behavior》：Network analysis of antiseizure medication use, efficacy, and safety in epilepsy: A retrospective cohort study in a tertiary care center

本研究针对中低收入国家癫痫治疗中抗发作药物(ASM)处方模式、疗效及安全性数据缺乏的问题，通过回顾性队列设计与网络分析方法，对比分析了墨西哥三级医疗中心2011-2013年与2021-2023年两个阶段的临床数据。研究发现10年间癫痫无发作率从9%显著提升至25.8%(p=0.001)，丙戊酸(VPA)始终保持核心地位，左乙拉西坦(LEV)使用率显著增加(49%)。网络分析识别出与无发作相关的VPA-拉莫三嗪(LTG)-托吡酯(TPM)组合模块，为优化资源有限地区的癫痫管理提供了重要循证依据。

　　

在全球范围内，癫痫影响着超过5000万患者的生活，其中约75%的疾病负担集中在低中收入国家(LMICs)。抗发作药物(ASM)虽然是癫痫治疗的基石，但不同地区的处方模式、药物可及性及治疗效果存在显著差异。特别是在墨西哥这样的拉丁美洲发展中国家，癫痫患病率高达3.9-41‰，且五十年来未见明显改善，而关于其ASM使用情况的系统性研究却十分缺乏。与此同时，高收入国家(HICs)的癫痫治疗指南不断更新，第二代和第三代ASM逐渐取代传统药物，但这种转变在资源有限环境中的实际应用效果如何，仍是一个待解的问题。

为了填补这一知识空白，墨西哥国立神经病学和神经外科学研究所癫痫诊所的Miguel Angel Morales-Morales研究团队开展了一项创新性的回顾性队列研究，成果发表于《Epilepsy》期刊。研究人员别出心裁地采用网络分析这一数学工具，深入探索了ASM处方序列与治疗结果之间的复杂关系。

研究团队收集了该中心2011-2013年(P1，n=100)和2021-2023年(P2，n=128)两个时间段共228名癫痫患者的临床数据。所有患者均符合国际抗癫痫联盟(ILAE)的癫痫诊断标准，年龄大于15岁，且在墨西哥癫痫诊所接受连续2年以上的随访。研究主要分析了患者的癫痫类型、ASM处方模式、无发作率(定义为至少1年无发作)以及药物不良反应等关键指标。

技术方法上，研究采用SPSS进行常规统计学分析，包括描述性统计、卡方检验和T检验等。其创新之处在于利用MATLAB Version 9.12.0构建有向网络模型，将每种ASM视为节点，边代表药物处方的时序关系(添加或替换)，并通过PageRank中心性度量评估各ASM在网络中的影响力，同时利用BiMAT包进行模块性分析，识别常用的ASM组合模式。

3.1. 社会人口学特征

研究纳入的228名患者中，P1期100人(女性56%，平均年龄34.1岁)，P2期128人(女性51.5%，平均年龄33.3岁)。局灶性癫痫是最常见的类型(P1:69%，P2:70.3%)。令人鼓舞的是，无发作率从P1的9%显著提升至P2的25.8%(p=0.001)，而药物不良反应率也从10%上升至17%。多药治疗比例略有下降(从93%至87.5%)，但仍是主流治疗方案。

3.2. 中心性度量

PageRank分析显示，丙戊酸(VPA)在两个阶段均保持最高影响力值(P1:0.15，P2:0.19)，表明其在处方决策中的核心地位。在P1期，卡马西平(CBZ)也具有较强影响力(0.15)，而到P2期，左乙拉西坦(LEV)的影响力显著提升。在无发作患者亚组中，VPA和拉莫三嗪(LTG)在P1期影响力并列最高(均为0.13)，而P2期VPA独占鳌头(0.20)。在出现不良反应的患者中，P1期VPA(0.14)和P2期LTG(0.27)分别显示出最强关联性。

3.3. 模块性

模块性分析揭示了ASM处方中的集群模式。整体使用趋势上，P1期检测到强关联模块(整体模块性Qb=0.308)，包含LEV、非尔氨酯(FBM)、奥卡西平(OXC)、苯妥英(PHT)、LTG和VPA；P2期模块( Qb=0.2519)则包含CBZ、普瑞巴林(PGB)、大麻二酚(CBD)、巴比妥类药物、拉科酰胺(LCM)和苯二氮卓类药物(BZD)。在无发作患者中，P2期识别出OXC与LTG、LEV、TPM、VPA、LCM和布瓦西坦(BRV)的强效组合模块(Qb=0.3143)。而在不良反应患者中，P2期模块(Qb=0.2983)包含VPA、BRV、TPM、OXC、LTG和PHT的组合。

研究结论与讨论部分强调，尽管全球ASM处方模式向新一代药物转变，但在墨西哥这样的LMIC，VPA因其广谱疗效、可及性和低成本，持续发挥着不可替代的作用。网络分析清晰地展示了VPA在处方网络中的核心地位及其随时间推移而增强的影响力(PageRank从0.15升至0.19)。这一发现与英国、德国等高收入国家的研究结果形成鲜明对比，后者显示出VPA使用下降而LEV等新型ASM上升的趋势。

模块性分析进一步揭示了与良好疗效(如VPA-LTG-TPM组合)和较多不良反应(如含苯巴比妥和LTG的组合)相关的特定药物集群，为临床优化联合治疗方案提供了具体线索。这些发现突显了在资源受限环境下，成本效益和药物可及性对处方模式的深刻影响。

该研究的重要意义在于首次在LMIC背景下应用网络分析揭示ASM处方的时序模式和组合规律，为理解真实世界中的癫痫治疗决策提供了新颖视角。研究成果不仅证实了VPA在特定医疗环境中的持续价值，也为制定符合当地实际情况的癫痫管理指南提供了重要证据，对改善全球癫痫治疗不平等现状具有积极推动作用。