系统性化疗在可切除或已切除结直肠癌肝转移患者中的个体患者数据荟萃分析：PFS与OS获益的新证据

《European Journal of Cancer》：Systemic chemotherapy for patients with resectable or resected colorectal cancer liver metastases: an individual patient data meta-analysis

本刊推荐：为解决可切除或已切除结直肠癌肝转移（CRCLM）患者围手术期化疗价值争议，研究人员开展了针对手术联合系统性化疗对比单纯手术的个体患者数据荟萃分析。结果显示化疗显著改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），尤其对同时性肝转移患者获益更显著，为临床实践提供了高级别证据。

　　

结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，而肝脏是其最常见的转移部位。当患者被诊断为孤立性的结直肠癌肝转移（Colorectal Cancer Liver Metastases, CRCLM）时，手术切除提供了长期生存甚至治愈的可能。然而，即便成功切除了肝转移灶，患者面临的高复发风险依然是一个严峻的挑战。多年来，围绕是否应该在手术前后为这些患者施加系统性化疗，以期望清除微转移、降低复发率，成为了临床实践中一个争论不休的核心问题。

早在约十五年前，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的40983/EPOC临床试验在这一领域树立了一个里程碑。该研究首次在随机对照试验中探讨了围手术期（peri-operative）奥沙利铂（oxaliplatin）为基础的化疗对可切除CRCLM患者的作用。虽然研究显示化疗带来了无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）的改善，但这种获益主要体现在符合特定条件的患者亚组中，并且未能转化为总生存期（Overall Survival, OS）的显著优势。其他一些探索术后辅助化疗的研究也报告了类似的结果，即改善了PFS或疾病无生存期（Disease-Free Survival, DFS），但OS获益不明确。这些不确定性导致国际临床指南对于化疗的推荐趋于保守，尤其是在复发风险较低的患者中，单纯手术观察也被认为是一个合理的选择。因此，不同医疗中心之间的实践差异很大，亟需更高级别的证据来澄清系统性化疗在CRCLM管理中的确切地位。

单个随机临床试验的样本量有限，难以进行有意义的亚组分析来识别真正能从化疗中获益的患者群体。此外，PFS或DFS是否能作为OS的可靠替代终点（surrogate endpoint）在此背景下也尚未得到验证。为了克服这些局限性，提供更确凿的证据，由Giacomo Bregni等人牵头的研究团队进行了一项更为深入的分析——个体患者数据（Individual Patient Data, IPD）荟萃分析（meta-analysis）。这种分析方法比传统的基于文献汇总数据的荟萃分析更强大，因为它允许对原始数据进行统一的重新分析，包括调整预后因素和探索不同患者亚组之间的治疗效果差异。这项研究成果正式发表在权威肿瘤学期刊《European Journal of Cancer》上，为这一争议领域提供了新的重要见解。

为开展本研究，研究人员主要应用了系统性文献回顾与个体患者数据荟萃分析这两大关键技术方法。首先，他们在PubMed和EMBASE数据库中进行系统性检索，筛选出比较手术联合系统性化疗与单纯手术的随机III期临床试验。随后，他们向符合条件的试验牵头方获取了每位参与患者的原始数据（个体患者数据，IPD）。这些数据来源于四项关键试验：EORTC 40983/EPOC、FFCD-ACHBTH-AURC 9002、ENG以及UMIN C000000013。通过对这些来自不同研究的IPD进行整合与统一标准下的重新统计分析，研究团队能够更精确地评估化疗对主要终点PFS和次要终点OS的影响，并进行多变量分析以调整预后因素，探索异质性来源。

结果

患者人群

本研究最终纳入了来自四项随机III期临床试验的821名患者个体数据。其中，411名患者被分配至单纯手术组，410名患者被分配至手术联合系统性化疗组。根据化疗给药的时机，患者群体可进一步细分：在EORTC 40983/EPOC试验中，患者接受的是围手术期化疗（即手术前后均给药）；而在另外三项试验（FFCD ACHBTH AURC 9002, ENG, UMIN C000000013）中，患者仅在成功切除肝转移灶后接受辅助化疗（即术后化疗）。分析主要在三个预设的人群中进行：总意向性治疗（Intention-To-Treat, ITT）人群、实际接受了根治性切除手术的患者（已切除人群），以及仅接受术后化疗的患者亚群。

生存分析

系统性化疗显著改善了患者的无进展生存期（PFS）。在总ITT人群中，化疗组的疾病进展或死亡风险比（Hazard Ratio, HR）为0.79（95%置信区间CI: 0.67-0.93，p=0.004），意味着风险降低了21%。在已切除人群中，HR为0.77（95%CI: 0.65-0.91，p=0.003）。在仅接受术后化疗的患者亚群中，获益同样显著，HR为0.76（95%CI: 0.61-0.95，p=0.016）。此外，化疗也带来了总生存期（OS）的改善。在总ITT人群中，OS的HR为0.82（95%CI: 0.68-1.0，p=0.048）。在已切除人群中，OS的HR为0.81（95%CI: 0.66-1.00，p=0.046）。

多变量分析和交互作用

为了确认化疗效果的独立性，研究人员进行了多变量分析，调整了可能影响预后的其他因素。分析结果显示，在调整后，系统性化疗对PFS的益处依然在总ITT人群（p<0.001）和仅术后化疗人群（p=0.003）中保持统计学显著性。研究还发现了一个重要的交互作用（interaction）：化疗对PFS的效果受到肝转移诊断时间的显著影响。在总ITT人群（p=0.027）和已切除人群（p=0.024）中，对于同时性肝转移（即结直肠癌确诊时或确诊后短时间内发现的肝转移）患者，化疗带来的PFS获益更为明显。

结论与讨论

本项基于个体患者数据的荟萃分析提供了迄今为止最有力的证据，表明在手术基础上增加系统性化疗能够显著改善可切除或已切除结直肠癌肝转移（CRCLM）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这种获益在不同分析人群（总ITT、已切除、仅术后化疗）中均保持一致，绝对获益幅度在3年PFS和5年OS上约为5%至7%。特别值得注意的是，本研究首次通过多变量分析明确揭示了化疗效果在不同患者亚组中存在差异，尤其是对同时性肝转移患者效果更佳。这为临床医生进行个体化治疗决策提供了重要参考。

这项研究的意义重大。它有力地回应了长期以来关于化疗对可切除CRCLM患者价值的争议，将既往单个临床试验中不确定的OS信号转化为具有统计学意义的获益。研究结果支持在符合条件的CRCLM患者中，无论是采用围手术期还是术后辅助策略，都应考虑将系统性化疗作为综合治疗的一部分。尤其是对于同时性肝转移这类通常预后较差的患者，化疗的强化作用显得尤为重要。该研究结论有望促使国际临床指南更新，推动全球范围内治疗规范的统一，最终使更多患者获益。同时，研究也提示未来需要进一步探索能够精准预测化疗获益的生物标志物，以实现更彻底的个体化治疗。