新型氨基甲酰吡啶酮衍生物作为克里米亚-刚果出血热病毒强效抑制剂的发现与优化研究

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Design, synthesis and preliminary biological evaluation of novel carbamoyl pyridone derivatives as potent inhibitors of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus

本研究针对克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）缺乏特效药物的临床困境，基于巴洛沙韦酸（BXA）进行药物重定位研究，设计合成了一系列新型氨基甲酰吡啶酮（CAB）衍生物。其中化合物Z10在5 μΜ浓度下对病毒复制抑制率达99.94%，EC50值为0.60 μΜ。其钠盐形式（Z10Na）显著改善溶解性并展现优于BXA的药代动力学特征，为抗CCHFV药物研发提供了创新先导化合物。

　　

在全球新发传染病威胁日益严峻的背景下，克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）作为世界卫生组织重点关注的优先病原体，其高致死率（10%-40%）和广泛的地理分布使得特效药物的研发迫在眉睫。这种通过蜱虫传播的病毒属于布尼亚病毒科，其独特的"帽状结构抢夺"（cap-snatching）转录机制成为抗病毒药物设计的关键靶点。然而，由于缺乏特异性抗病毒药物和获批疫苗，临床治疗仍以支持疗法为主，凸显了创新药物研发的紧迫性。

在这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究中，军事医学科学院应急药物国家工程研究中心的张润泽、吴凡等科研人员创新性地采用药物重定位策略，以流感治疗药物巴洛沙韦酸（BXA）为先导化合物，通过理性药物设计成功开发出具有显著抗CCHFV活性的新型氨基甲酰吡啶酮（CAB）衍生物。

研究团队运用了多项关键技术方法：基于分子对接的理性药物设计技术指导化合物结构优化；多步有机合成路线构建了20个新型CAB衍生物（Z01-Z20）；体外抗病毒实验评估化合物抑制病毒复制能力；药代动力学研究通过静脉注射和口服给药途径比较系统暴露量；钠盐转化技术改善化合物溶解性。所有病毒实验均在BSL-3实验室条件下完成，确保研究安全性。

研究成果

新型开环非刚性CAB取代支架的发现

通过系统的构效关系研究，研究人员首次发现开环非刚性CAB取代支架可作为抗CCHFV的有效化学型。该创新支架突破了传统巴洛沙韦衍生物的结构限制，为抗病毒药物设计提供了新的分子框架。研究证实，R₁位点的大体积疏水基团（特别是二苯甲基和稠合多环结构）对维持高抗病毒活性至关重要。

化合物Z10的优异抗病毒特性

在合成的20个衍生物中，化合物Z10表现出最突出的抗病毒效果。初步筛选显示，在5 μΜ浓度下对CCHFV复制的抑制率达到99.94%。浓度梯度实验进一步确定其EC₅₀值为0.60 μΜ，证实了其强效的抗病毒活性。与先导化合物BXA相比，Z10对CCHFV L蛋白内切核酸酶活性表现出更强的抑制能力。

Z10钠盐的药代动力学优化

为解决Z10水溶性差的问题，研究人员将其转化为钠盐形式（Z10Na）。药代动力学评价显示，Z10Na静脉给药后系统暴露量显著高于BXA，口服给药后也表现出更持久的体内滞留性。尽管口服生物利用度仍有提升空间，但钠盐改造成功改善了化合物的药物动力学特征。

作用机制与靶点验证

分子对接分析表明，CAB衍生物通过靶向CCHFV L蛋白的内切核酸酶（EN）结构域发挥作用，干扰病毒的"帽状结构抢夺"过程。这种作用机制与BXA抑制流感病毒PA亚基的策略具有相似性，但针对CCHFV L蛋白进行了特异性优化。

研究结论与意义

本研究成功鉴定出新型开环非刚性CAB支架作为抗CCHFV药物的创新化学型，化合物Z10及其钠盐形式Z10Na展现出优异的抗病毒活性和改善的药代动力学特性。该研究不仅为CCHFV治疗提供了有前景的先导化合物，更通过巧妙的药物重定位策略验证了基于病毒保守机制开发广谱抗病毒药物的可行性。

特别值得关注的是，研究揭示了药代动力学参数与抗病毒疗效之间的关键关联。通过计算AUC/EC₅₀比值，研究人员发现BXA对流感病毒和CCHFV的暴露-反应关系存在显著差异（分别为3243-3688倍和4.5倍），这为解释巴洛沙韦口服制剂对CCHFV疗效有限的现象提供了科学依据，同时也指明了通过结构优化提升系统暴露量的研发方向。

该研究的创新性体现在多个层面：首先，开创性地将流感病毒抑制剂成功转化为抗CCHFV先导化合物；其次，发现的新型开环非刚性CAB支架为抗病毒药物化学注入了新的结构灵感；最后，系统的药代动力学研究为后续药物优化提供了明确指导。这些发现不仅推动了抗CCHFV药物研发进程，也为应对其他新发病毒性传染病的药物重定位策略提供了宝贵借鉴。