《European Journal of Medicinal Chemistry》：An adamantylureido-benzylamide aniline as FLAP/sEH dual inhibitor: rational design,
in vitro and
in vivo lipidomic profiling
编辑推荐：
本研究通过理性设计合成了adamantylureido-benzylamide aniline（化合物6），其能同时抑制5-LOX/FLAP和sEH，减少促炎脂质介质并保留抗炎介质水平，脂质组学验证了其体内活性。
Tania Ciaglia|Danilo D’Avino|Paul M. Jordan|Simone Di Micco|Simona Musella|Hannes Engelbrecht|Lukas Klaus Peltner|Veronica Di Sarno|Fabrizio Merciai|Sara Perna|Gerardina Smaldone|Francesca Di Matteo|Valeria Napolitano|Rosario Stimoli|Giuseppe Bifulco|Giacomo Pepe|Eduardo Maria Sommella|Manuela Giovanna Basilicata|Giovanna Aquino|Isabel M. Gomez-Monterrey|Michele Manfra
萨莱诺大学药学院，Via G. Paolo II 132，84084，Fisciano，萨莱诺，意大利
摘要
多靶点策略是治疗急性和慢性炎症性疾病的高效方法。在这一领域中，同时抑制5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）和可溶性环氧水解酶（sEH）能够减少多种促炎脂质介质（LMs）的生成，同时保持促炎消退介质的水平。然而，由于现有的双重抑制剂数量有限，这种方法在药物化学领域尚未得到充分探索。本文介绍了adamylureido-benzylamide aniline 6 的合理设计，该化合物在体外具有FLAP/sEH抑制活性。通过对合成衍生物与5LOX、FLAP和sEH结合位点之间关键相互作用的精确研究，我们揭示了区分这三个靶点的结构要求。在体内给予6后进行的脂质组学分析显示，5-LOX/FLAP和sEH衍生的LMs水平降低，这与其分子靶点的抑制作用一致。
部分摘录
引言
炎症是机体对各种有害刺激（包括热刺激、机械损伤、化学损伤以及病原体感染）的反应。炎症反应的主要目标是消除有害刺激并促进愈合过程，从而恢复机体的稳态。如果炎症无法消退，可能会发展成慢性炎症，导致一系列慢性疾病，如哮喘、心脏病、癌症、肥胖等。1
化学
最终衍生物1-6是根据方案1合成的。首先将2,4-二硝基苯甲酸在酸性介质中通过微波辐射转化为相应的甲酯中间体a（产率98%），然后在甲酸铵和Pd/C催化剂的存在下还原为苯二胺类化合物b，产率接近定量。随后使用三乙胺作为碱和三光气作为羰基供体与环己胺或1-adamantanmethylamine反应结论
在本报告中，我们发现化合物6具有体内活性的FLAP/sEH双重抑制剂作用。这一先导化合物的发现源于一项计算机模拟（in-silico）研究，该研究旨在确定有效同时结合FLAP和sEH蛋白所需的化学条件，从而减少促炎LM的生成，同时保持抗炎LM的水平。通过将体外结果与分子建模信息相结合，我们
实验部分
一般说明：除非另有说明，所有其他试剂和溶剂均从Merck（意大利米兰）购买。反应在圆底烧瓶中进行，除非另有规定。对水分敏感的反应在氮气流下使用烘箱干燥的玻璃器皿进行，并使用新鲜蒸馏的溶剂。反应混合物的TLC分析在预涂硅胶板（F254，0.25 mm，VWR International）上进行，而粗产品则通过
CRediT作者贡献声明
Michele Manfra：项目管理、方法学研究、资金获取。Fabrizio Merciai：实验研究。Veronica Di Sarno：数据分析、数据管理。Lukas Klaus Peltner：实验研究、数据分析。Hannes Engelbrecht：实验研究。Valeria Napolitano：方法学研究。Francesca Di Matteo：验证、数据分析。Gerardina Smaldone：数据分析、数据管理。Sara Perna：实验研究。Giuseppe Bifulco：初稿撰写、验证。Rosario Stimoli：方法学研究。
利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Antonietta Rossi表示获得了意大利研究与大学的财政支持。Michele Manfra表示获得了意大利研究与大学的财政支持。Pietro Campiglia表示获得了意大利研究与大学的财政支持。Oliver Werz表示获得了
致谢
本研究部分得到了以下项目的支持：- 新方法治疗炎症：开发5-LOX/sEH双重抑制剂及其药理学特性研究（NAIDI），MIUR项目代码：P2022CNPH8，CUP编号：C53D23007850001，由AR和MM负责；以及“数字驱动的诊断、预后和可持续医疗保健治疗”（D34H）项目（CUP编号：B53C22006090001），由PC负责；DD获得了“Progetto di Eccellenza 2022-2027 TRAVEL”药学院的研究资助。
