综述：黄酮类化合物介导的Tau蛋白调节：靶向治疗的意义及在Tau相关疾病中的临床相关性

《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》：Flavonoid-Mediated Modulation of Tau Protein: Implications for Targeted Therapeutics and Clinical Relevance in Tau-Related Disorders

本综述系统阐述了黄酮类化合物通过直接（如抑制Tau聚集、调节液-液相分离LLPS）和间接（如调控GSK-3β、PI3K/Akt、CDK5等激酶活性）机制调节Tau蛋白功能的潜力，及其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD）和癌症（如胶质母细胞瘤GBM）中的治疗前景。文章特别强调了基于黄酮类支架（如噻唑并黄酮类thiazoloflavonoids）的理性药物设计在克服其生物利用度低等局限性、开发靶向Tau疗法方面的最新进展。

　　

引言

微管（MT）网络在真核细胞中扮演着重要的结构和功能角色。Tau蛋白作为主要的微管相关蛋白（MAP）之一，在促进微管组装和稳定性方面发挥着关键作用。Tau蛋白表达的改变与许多病理状况相关，包括神经退行性疾病，以及最近发现的某些癌症形式，如胶质母细胞瘤（GBM），其中已有异常Tau表达的报道。神经退行性疾病和癌症都可能与年龄相关，而Tau在这两种背景下都可能影响细胞死亡，这或许可以解释二者发病率之间的负相关性。因此，靶向Tau的药理学干预可能为治疗这两种疾病提供机会。在众多被探索的Tau靶向剂中，黄酮类化合物已成为有前景的候选者。

黄酮类化合物

黄酮类化合物是一类广泛分布于植物界的天然低分子量多酚化合物。它们具有多种生物活性，包括强大的抗氧化特性，这源于其直接清除自由基、螯合过渡金属离子（如Fe²⁺/Fe³⁺、Cu⁺/Cu²⁺）以及间接上调内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT）的能力。黄酮类化合物根据其中心C环的氧化状态和取代模式的不同，可分为多达九个不同的类别：查尔酮、花色素苷/花青素、黄酮醇、黄酮、黄烷酮醇、异黄酮、黄烷酮、黄烷-3-醇和橙酮。

黄酮类化合物作为Tau靶向剂

黄酮类化合物通过多种机制影响Tau病理过程，主要涉及Tau的翻译后修饰（PTMs）、清除和聚集。

黄酮类化合物与Tau翻译后修饰

在Tau的各种翻译后修饰中，过度磷酸化是研究最深入且与Tau毒性密切相关的。黄酮类化合物可通过靶向参与Tau调节的关键酶来调节其磷酸化。例如，桑色素（morin）可抑制糖原合酶激酶3β（GSK3β），从而在细胞和转基因AD小鼠模型中降低Tau磷酸化。漆黄素（fisetin）可通过激活转录因子EB（TFEB）和核因子E2相关因子2（Nrf2）等激活自噬，导致磷酸化Tau水平降低。芹菜素（apigenin）在体内可下调GSK3β表达，有助于减少Tau磷酸化。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）则通过直接结合Tau的脯氨酸富集区，阻止激酶接近Tau的可磷酸化苏氨酸/丝氨酸位点。此外，黄酮类化合物还能调节磷酸酶活性，特别是蛋白磷酸酶2A（PP2A），这是主要的Tau磷酸酶。例如，木犀草素（luteolin）、槲皮素（quercetin）、杨梅素（myricetin）等有助于维持PP2A处于甲基化的、有酶活性的状态，而橙皮素（hesperetin）则通过结合其催化位点抑制PP2A活性。黄酮类化合物在调节Tau乙酰化方面的作用研究较少，但有些黄酮类化合物显示出对p300赖氨酸乙酰转移酶的抑制作用。尽管直接证据有限，但EGCG已被证明能在体外和神经母细胞瘤细胞中减少甲基乙二醛诱导的Tau糖基化。

黄酮类化合物与Tau清除

Tau的清除由多种细胞内降解途径介导，包括泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体系统（如巨自噬、分子伴侣介导的自噬）。黄酮类化合物作为蛋白质稳态的调节剂，对这两种系统均具有调节作用。漆黄素可通过抑制mTORC1减少皮层神经元和Tau聚集模型中的磷酸化Tau和肌氨酰不溶性聚集体。EGCG同样能促进磷酸化Tau种类的降解，不是通过直接诱导自噬，而是通过上调自噬衔接蛋白NDP52和p62来实现，这两种蛋白都参与Tau清除。金雀异黄素（genistein）在链脲佐菌素诱导的散发性AD大鼠模型中显示出强大的自噬诱导作用，能清除Aβ和过度磷酸化的Tau。汉黄芩素（wogonin）也能增强Aβ清除并减弱原代星形胶质细胞中的Tau磷酸化，可能通过抑制mTOR和GSK3β信号通路。

黄酮类化合物与Tau聚集

Tau聚集是其错误折叠并积累成不溶性神经原纤维缠结（NFTs）的过程，是tauopathies的核心病理特征。聚集主要由Tau微管结合区（MTBR）内的两个六肽基序驱动：PHF6（³⁰⁶VQIVYK³¹¹，存在于所有异构体中）和PHF6（²⁷⁵VQIINK²⁸⁰，仅存在于4重复（4R）异构体中）。黄酮类化合物通过特定的分子相互作用对Tau纤维化产生直接抑制作用。槲皮素可通过诱导构象变化来稳定Tau单体状态，从而阻碍聚集。分子动力学模拟表明，槲皮素通过氢键和疏水作用与PHF6区域（K274–N279）相互作用，改变Tau的结构动力学，降低其聚集倾向。杨梅素则通过减缓Tau的液-液相分离（LLPS）从而延迟聚集开始，并促进ATG5依赖的自噬清除磷酸化Tau聚集体。EGCG、芹菜素、儿茶素（catechin）、大豆苷元（daidzein）、表儿茶素（epicatechin）、山奈酚（kaempferol）和木犀草素等其他黄酮类化合物也对Tau的R3结构域显示出抗聚集活性。

噻唑并黄酮杂合衍生物作为胶质母细胞瘤中Tau的新型调节剂

基于黄酮类化合物靶向Tau的潜力，将其结构修饰以增强其效力和特异性引起了关注。将噻唑基团引入黄酮类支架是一种有前景的策略。最近的研究考察了新型2-氨基噻唑-黄酮（TZF）杂合衍生物的结构-活性关系。这些化合物根据其理化性质和干扰Tau自组装的能力进行筛选。特定的TZF衍生物在体外实验中能显著减少Tau聚集。在表达或敲低Tau蛋白的GBM衍生U87细胞模型中的研究表明，TZF处理引起了Tau表达细胞中细胞骨架的严重重塑，出现神经突样突起，这表明Tau-TZF相互作用促进了蛋白质的微管超稳定功能。这种重塑进一步影响了线粒体的动态和功能，并最终在三维（3D）胶质母细胞瘤球体模型中，显示出抑制细胞逃逸、迁移和增殖的效果，这些效应均依赖于Tau的表达。

结论

黄酮类化合物通过多种机制展现出调节Tau蛋白功能的巨大潜力，为治疗涉及Tau蛋白的疾病，包括神经退行性疾病和某些癌症，提供了新的思路。基于黄酮类支架开发新型杂合分子，如噻唑并黄酮衍生物，是克服其自身局限性、实现靶向治疗的重要方向。这一研究领域具有显著潜力，值得进一步探索。