Nature子刊：罕见病患者中的复杂结构变异被低估

　　

复杂的新发结构变异是罕见病的重要遗传因素，但一项新研究发现，它们比之前预计的更常见，而且经常会漏诊。

Wellcome Sanger研究所领导的研究团队于11月3日在《Nature Communications》杂志上发表了题为“Complex de novo structural variants are an underestimated cause of rare disorders”的论文。

研究人员指出：“这项研究强调了复杂新发结构变异在罕见病发病机制中的重要性，并证明了必须采用特定的基因组分析方法来避免遗漏此类变异。”

目前，罕见病诊断主要集中在单个遗传改变的鉴定上。结构变异是指50 bp以上的遗传改变，覆盖拷贝数变异、重排和遗传元件插入。当这些变异出现在生殖细胞时，会导致罕见病。

尽管长读长测序在解析结构变异方面独具优势，但目前缺乏罕见病群体的长读长测序数据集，这凸显了利用短读长测序数据来分析结构变异的重要性。

为此，研究人员建立了一套分析流程，尝试从核心家系的大量短读长基因组序列中鉴定新发结构变异（dnSV）。

他们对12,568个罕见病家庭的全基因组测序数据开展分析。这些家庭参与了Genomics England十万人基因组计划中的罕见病项目，其中包含13,698名患有罕见病的儿童。

“这个罕见病队列涵盖多个疾病谱系，其中神经系统和神经发育疾病占半数，”作者解释说。“其他的代表性疾病包括超罕见病、眼科疾病、肾脏和泌尿系统疾病、心血管疾病等。”

基于这些数据，研究人员从1,696名罕见病患儿中检测到1,870个高度可信的新发结构变异，其中9%的dnSV涉及到致病性的外显子序列改变，与先证者的表型特征一致。

他们发现，参与者中最常见的结构变异为简单的缺失和重复，其次是复杂的dnSV（n = 158）。其中，部分复杂dnSV在以往的外显子组测序或芯片分析中被归类为更简单的新发重复、缺失或致病性结构变异。

研究人员发现，超过半数的复杂dnSV可分为11种亚型，揭示了可能导致罕见病的结构变化和重排组合模式。

此外，通过引入亲本来源分析，他们还发现新发缺失在基因组中的分布呈现显著差异，取决于改变的序列是来源于卵细胞还是精子细胞。

例如，尽管dnSV普遍存在父系偏好性，但研究人员在16号染色体的端粒附近观察到高于预期的母系新发缺失。这些结果表明需要进一步探究父母及区域对疾病表型的影响。

第一作者、Wellcome Sanger研究所的Hyunchul Jung博士表示：“这种新方法能够鉴定复杂的结构变异，为了解和管理健康状况开辟了新途径。我们强大的分析流程能深度剖析基因组，为研究人员、临床医生和患者勾勒更清晰的图景。”