不同基因型嗜铬细胞瘤和副神经节瘤转移风险的荟萃分析：基于随访人年的系统评价

《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》：Metastatic disease in phaeochromocytomas and paragangliomas in various genotypes – A systematic review and meta-analysis

本研究针对嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGLs)转移风险与基因型的关联问题，通过对80项研究8972例患者的系统评价发现，携带致病性胚系变异（尤其是SDHB）的患者转移率显著高于无变异者（Cluster 1变异转移率4.41/100人年）。研究为PPGLs个体化随访策略提供了重要循证依据。

　　

嗜铬细胞瘤(Pheochromocytoma, PCC)和副神经节瘤(Paraganglioma, PGL)是起源于神经嵴的罕见神经内分泌肿瘤，统称为PPGLs。这类肿瘤最具特征性的生物学行为是其高遗传倾向——高达40%的病例存在致病性胚系变异，25-30%存在体细胞变异，使其成为人类肿瘤中遗传率最高的类型。更值得关注的是，约10-20%的PPGL患者会发展为转移性疾病，而一旦发生转移，患者中位生存期仅为6.7年，严重威胁生命健康。

长期以来，临床医生面临着一个关键难题：如何准确评估不同基因型PPGL患者的转移风险，从而制定个体化的随访监测方案？尽管既往研究提示琥珀酸脱氢酶B(SDHB)基因变异与较高转移风险相关，但其他基因变异与转移风险的关联证据仍不充分，且缺乏时间调整的风险评估。此外，随着分子分型的发展，PPGLs被划分为三个主要分子簇：Cluster 1(假性缺氧簇，包括SDHx、VHL等)、Cluster 2(酪氨酸激酶信号通路相关，如RET、NF1)和Cluster 3(Wnt信号通路相关)，这种分型是否与转移风险相关也需进一步明确。

为解决这些问题，来自丹麦哥本哈根大学医院的研究团队开展了这项系统评价和荟萃分析，旨在全面评估不同基因型PPGL患者发生转移性疾病的风险，并特别关注时间调整后的转移率。该研究最终纳入80项研究，共8972例PPGL患者，其中1789例(19.9%)出现转移，是迄今为止该领域规模最全面、分析最深入的研究之一。研究成果发表在《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上，为PPGLs的精准医疗提供了重要证据。

研究团队采用系统评价和荟萃分析的经典方法学流程。首先在PubMed和Embase数据库进行系统性文献检索，使用Covidence软件进行文献筛选和数据提取。纳入标准包括：提供PPGL诊断和基因检测数据、明确转移定义（根据WHO标准，排除局部浸润）、队列规模≥10例。使用改良版纽卡斯尔-渥太华量表进行偏倚风险评估。主要结局指标是每100随访人年的转移率，使用随机效应模型进行荟萃分析，采用Paule-Mandel法估计异质性，使用R软件进行统计分析。

主要结果

转移性疾病在不同基因型中的分布

研究共纳入8972例PPGL患者，其中1789例(19.9%)发生转移。基因检测显示，3427例(38.2%)未发现致病性变异，4445例(49.5%)携带致病性胚系变异，235例(2.6%)携带致病性体细胞变异。SDHB是最常见的胚系变异(1799例)，也是转移病例最多的基因型(926例，占全部转移的51.5%)。

每100随访人年的转移率

这是本研究最重要的创新性分析指标，首次在基因型水平提供了时间调整的转移风险数据。结果显示，与未发现变异组(1.55/100人年)相比，所有可分析的致病性胚系变异均显示显著更高的转移率：SDHA为13.73、SDHC为6.27、SDHD为2.03、VHL为2.34、RET为1.91、NF1为4.11、MAX为9.66。SDHB因异质性过高(Ⅰ²>75%)未报告具体数值。体细胞变异中仅EPAS1达到显著性(3.82)。按分子簇分析显示，Cluster 1和Cluster 2的转移率分别为4.41和3.1/100人年；将SDHB从Cluster 1排除后，转移率降至3.0。荟萃回归证实SDHB变异者的转移率是Cluster 1其他变异的2.29倍。

与无变异组相比的转移风险比

与未发现变异组相比，携带SDHA、SDHB、SDHC、MAX、FH、KIF1B和EGLN1胚系变异的患者转移风险显著增高，风险比(RR)分别为3.37、2.66、2.24、3.07、4.5、6.09和2.13。体细胞变异中仅EPAS1显著(RR=1.95)。

转移时间

由于数据报告不充分且异质性高，转移时间的分析未能获得有统计学意义的结果。

异质性探讨

针对SDHB组高异质性的分析发现，发表年份对转移率和风险比均有显著影响（随年份增加而升高）。比较性偏倚对主要结局有显著影响，漏斗图提示可能存在发表偏倚。

结论与意义

本研究通过大规模系统评价和荟萃分析，首次全面量化了不同基因型PPGL患者的转移风险，特别是引入了时间调整的转移率这一创新指标。主要结论包括：首先，携带任何致病性基因变异（无论是胚系还是体细胞）的PPGL患者，其转移风险均显著高于无变异者，这挑战了仅关注SDHB变异的传统观念。其次，在分子簇水平，Cluster 1和Cluster 2均具有较高的转移风险，但SDHB变异是Cluster 1内风险最高的亚型。第三，体细胞变异EPAS1也与显著增加的转移风险相关，提示体细胞变异在PPGL预后评估中不可忽视。

这些发现对临床实践具有重要指导意义：一方面，支持当前指南对SDHB携带者加强随访的建议；另一方面，提示应扩大高风险人群的识别范围，将其他致病性变异携带者也纳入强化随访之列。研究结果为制定个体化随访策略提供了高级别循证依据，有望通过早期发现转移灶而改善患者预后。

研究的局限性包括纳入研究普遍存在选择偏倚、随访时间和转移时间数据报告不完整、基因检测方法随时间演进带来的异质性等。未来需要更多前瞻性、低偏倚的大规模队列研究，并结合肿瘤特征、儿茶酚胺谱等多维度数据，进一步优化PPGL患者的风险分层和管理策略。