超越一次仅分析一个变量的亚组分析：以第三次国际中风试验为例，阐释治疗效果异质性框架中的预测性方法

《Anesthesia & Analgesia》：Beyond One-Variable-at-a-Time Subgroup Analyses: Illustrating the Predictive Approaches to Treatment Effect Heterogeneity Framework in the Third International Stroke Trial

本研究基于PATH框架，通过风险评分方法分析IST-3随机对照试验中rt-PA治疗异质性效应，发现不同风险分层患者治疗效果存在显著差异，风险评分法优于传统单变量亚组分析，为个体化治疗决策提供依据。

　　在医学研究中，治疗效应的异质性（Heterogeneous Treatment Effects, HTEs）是一个被广泛讨论的重要议题。治疗效应异质性指的是在个体层面，同一治疗对不同人群可能产生不同的效果，不仅在效果的大小上存在差异，甚至在方向上也可能不同。例如，某种药物可能对一部分患者有益，而对另一部分患者则可能有害。这种现象在临床试验中尤为常见，尤其是在大规模随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）中，总体治疗效果可能掩盖了个体间的差异。因此，识别并理解治疗效应的异质性对于临床决策具有重要意义，它可以帮助医生根据患者的个体特征，制定更加精准的治疗方案。

传统上，研究者在随机对照试验中通过子组分析（subgroup analyses）来探索治疗效应的异质性。然而，这种方法存在诸多局限性。首先，子组分析通常基于单一变量进行划分，如年龄、性别或特定的疾病特征，这可能导致信息的片面性，无法全面反映患者之间的复杂差异。其次，随着子组数量的增加，多重比较问题（multiplicity of comparisons）会显著提高假阳性结果的风险，即可能错误地认为某些子组存在显著的治疗效应差异。此外，由于每个子组样本量较小，交互作用分析（interaction analyses）的统计效力（power）通常较低，难以得出可靠的结论。因此，近年来，研究者们开始寻求更先进的方法来评估治疗效应的异质性，以克服传统分析方式的不足。

在这一背景下，预测性方法（predictive approaches）被提出作为评估治疗效应异质性的新框架。预测性方法的核心思想是通过构建风险预测模型，将患者按照其基线风险水平进行分组，从而更全面地评估治疗在不同风险水平下的效果差异。这种方法被称为“风险评分法”（risk score approach），它与另一种方法“效应评分法”（effect score approach）共同构成了预测性评估治疗效应异质性的两种主要途径。其中，风险评分法关注的是治疗效果在不同风险水平下的变化，而效应评分法则尝试直接建模治疗效果与潜在效应修饰因素（effect modifiers）之间的关系。

以“第三国际卒中试验”（IST-3）为例，这项多中心、安慰剂对照的随机对照试验研究了重组组织型纤溶酶原激活剂（Alteplase, rt-PA）在急性缺血性卒中患者中的治疗效果。试验数据是公开的，因此可以作为评估治疗效应异质性的理想案例。在IST-3试验中，研究者采用了一种基于风险评分的方法，首先构建了一个多变量逻辑回归模型，用于预测患者在6个月随访期间实现良好功能结局（即根据奥克兰残疾评分，得分0–2）的概率。该模型不包含治疗变量作为协变量，因此是“治疗盲”（treatment-blinded）的，也就是说，模型在构建时并未考虑患者被分配的治疗类型，而是基于基线时的其他变量进行预测。

接下来，研究者通过统计检验来评估治疗效果是否在不同风险水平下存在差异。具体而言，他们使用了似然比检验（likelihood ratio test）来检验治疗与风险预测模型线性预测值之间的交互作用。这一检验的结果显示，治疗效果确实存在显著的异质性（P = 0.0003），表明在不同风险水平的患者中，Alteplase的治疗效果并不一致。为了进一步探索这种异质性，研究者将预测的风险概率分为四个四分位数（Q1–Q4），并分别评估每个四分位数群体中的治疗效果。这种基于风险的分组方法能够更精细地反映患者之间的差异，因为每个四分位数群体包含了多个基线变量的信息，而不仅仅是单一变量。

与传统的基于单一变量的子组分析相比，基于风险的分组方法具有明显的优势。传统方法通常将患者按照某个变量（如年龄或性别）分为不同的子组，但由于这些变量往往是独立的，因此无法准确捕捉到患者之间的复杂交互关系。此外，基于单一变量的子组分析往往导致样本量不足，从而影响统计分析的可靠性。相比之下，基于风险的分组方法能够更全面地反映患者的综合风险水平，使得治疗效果的评估更加精准和具有临床意义。

在IST-3试验中，基于风险的分组结果显示，对于那些在基线时具有较高功能恢复概率的患者（Q4），Alteplase的治疗可能反而带来不利影响，而对那些功能恢复概率较低的患者（Q1和Q2），该药物可能具有一定的治疗益处。这一发现表明，虽然总体治疗效果并不显著（风险差异为-1.5%，95%置信区间为-4.9至1.9，P = 0.38），但个体间的差异却非常显著。因此，仅依赖于总体治疗效果的评估可能会误导临床决策，而基于风险的分析方法则能够揭示这些潜在的异质性。

此外，研究者还比较了基于风险的分组与传统单一变量分组的分布情况。结果显示，基于风险的分组方法在风险概率分布上更为广泛，涵盖了更多样化的患者群体。这说明，基于风险的分组方法能够更有效地捕捉到治疗效果在不同患者群体中的变化趋势。而传统方法由于仅关注单一变量，往往导致子组之间风险概率的重叠，难以准确区分不同患者群体的治疗反应。

研究者还指出，虽然他们在此分析中仅聚焦于风险评分方法，但效应评分方法同样具有重要的临床价值。效应评分方法直接建模治疗效果与潜在效应修饰因素之间的关系，例如年龄、性别或其他与治疗反应相关的变量。这种方法能够更精确地识别哪些患者群体可能从特定治疗中获益最大，或者可能面临更大的风险。然而，由于效应评分方法在实际操作中较为复杂，且需要更多的数据支持，因此在临床实践中可能不如风险评分方法那样直观和易于应用。

在讨论部分，研究者强调了预测性方法在评估治疗效应异质性方面的优势。首先，预测性方法能够更全面地考虑患者的风险因素，从而提供更细致的个体化治疗建议。其次，这种方法可以避免传统子组分析中的多重比较问题，提高统计分析的可靠性。此外，预测性方法能够更好地揭示治疗效果的潜在异质性，帮助医生在临床实践中做出更科学的决策。

然而，研究者也指出，预测性方法并非没有局限性。例如，构建高质量的风险预测模型需要充分的数据支持和合理的变量选择，这在某些情况下可能难以实现。此外，预测性方法的临床应用还受到模型可解释性和实际操作性的限制，尤其是在资源有限的医疗机构中，可能难以推广和使用这些复杂的分析方法。因此，研究者建议在临床实践中，应结合具体情况选择合适的分析方法，并在必要时使用外部开发的高质量模型，以提高预测的准确性和可靠性。

总的来说，这项研究展示了如何通过基于风险的预测性方法，更有效地评估治疗效应的异质性。这种方法不仅能够揭示传统分析方法可能忽略的个体差异，还能够为临床决策提供更精确的依据。未来的研究需要进一步探索如何优化这些预测模型，并在更广泛的临床实践中推广其应用。同时，研究者也呼吁更多的临床试验采用预测性方法，以更好地理解治疗效果的异质性，并推动个体化医疗的发展。