肿瘤定位免疫调节：在工程化CAR-T细胞治疗实体恶性肿瘤方面的关键进展

《Annals of Medicine and Surgery》：Tumor-localized immunomodulation: a critical advance in engineering CAR-t cells for solid malignancies

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中效果显著，但在实体瘤中受限于免疫抑制微环境和联合治疗的毒性。通过将抗PD-L1抗体与IL-12物理结合并载入CAR-T细胞，实现肿瘤局部免疫调节，实验室模型显示100%完全缓解率且炎症毒性降低，人类细胞实验验证了对卵巢癌靶向治疗的有效性。该策略通过分子封装同时解决多屏障问题，为实体瘤CAR-T治疗提供新思路。

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摘要 通俗语言总结

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尽管嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了革命性进展，但由于实体瘤中的免疫抑制微环境以及联合免疫疗法带来的全身性毒性，其在实体瘤中的应用仍然受到限制。最近的工程创新表明，将抗PD-L1抗体与白细胞介素-12在CAR-T细胞内物理连接，可以实现肿瘤局部的免疫调节作用，将治疗活性集中在PD-L1阳性的部位，同时减少全身暴露。在临床前模型中，结合PD-L1和IL-12的融合蛋白比非结合对照组表现出更强的抗肿瘤效果（完全缓解率为100% vs 50%），并且炎症毒性显著降低。空间蛋白质组学分析显示，这种策略能够全面重塑肿瘤微环境，包括增强CD8+ T细胞的浸润并减少免疫抑制性的髓系细胞。针对TAG72阳性卵巢癌的人体CAR-T细胞的验证证实了其有效的PD-L1结合能力和增强的细胞毒性。这种合理的工程策略通过分子隔离机制同时解决了多个问题，为其他检查点蛋白-细胞因子组合及其他细胞疗法提供了一个有前景的平台。将CAR-T疗法应用于实体瘤的关键下一步在于将其转化为临床实践。

通俗语言总结： CAR-T细胞疗法对血液系统癌症有效，但在实体瘤治疗中面临免疫抑制和副作用的挑战。一种新的方法是将抗PD-L1抗体与白细胞介素-12在CAR-T细胞中结合，使治疗更集中于肿瘤部位并减少副作用。实验室测试表明，这种方法具有更好的肿瘤反应效果（完全缓解率为100% vs 50%），同时降低了炎症反应。它还通过增加有益的T细胞和减少有害的髓系细胞改变了肿瘤微环境。针对卵巢癌的人体细胞测试进一步验证了这些益处。这一策略有望改善CAR-T疗法在实体瘤中的应用，下一步将是开展临床试验。

常见问题解答

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