全基因组筛查发现ARHGAP35是肝癌中regorafenib耐药性的调控因子

《Anti-Cancer Drugs》：A genome-wide screen identified ARHGAP35 as a regulator of regorafenib resistance in liver cancer

肝细胞癌中索拉非尼耐药机制研究显示，CRISPR/Cas9筛选鉴定ARHGAP35为关键负调控因子，其低表达通过激活RhoA通路促进上皮-间质转化（EMT），抑制RhoA可恢复药物敏感性。

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摘要 通俗语言总结

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雷戈拉芬尼（regorafenib）是一种多激酶抑制剂，广泛用于治疗肝细胞癌。然而，化疗耐药性对其长期疗效构成了重大挑战。本研究在肝癌细胞系中进行了全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选，以确定雷戈拉芬尼耐药性的关键调控因子并阐明其潜在的分子机制。筛选结果显示ARHGAP35是雷戈拉芬尼耐药性的关键负调控因子。敲除ARHGAP35后，HepG2和Huh7细胞表现出耐药性，而雷戈拉芬尼耐药的细胞系（HepG2-R和Huh7-R）的ARHGAP35表达水平降低。重新引入ARHGAP35后，细胞对药物的敏感性得以恢复。进一步分析表明，ARHGAP35表达水平的降低通过激活RhoA信号通路促进了上皮-间质转化（EMT）。值得注意的是，抑制RhoA可以逆转EMT并恢复雷戈拉芬尼的敏感性。这些发现表明ARHGAP35通过抑制RhoA发挥关键作用，成为对抗肝癌化疗耐药性的潜在治疗靶点。

通俗语言总结雷戈拉芬尼是一种用于治疗肝癌的药物，但由于耐药性的存在，其疗效常常会降低。本研究利用CRISPR/Cas9技术筛选出影响肝癌细胞雷戈拉芬尼耐药性的基因，发现ARHGAP35是关键基因之一：当该基因被敲除时，细胞会变得耐药。耐药细胞中的ARHGAP35水平较低，而重新引入该基因后，细胞再次对雷戈拉芬尼敏感。研究发现，ARHGAP35水平降低会通过激活RhoA信号通路促进上皮-间质转化（EMT），从而加剧耐药性。阻断RhoA信号通路可以逆转EMT过程，为克服药物耐药性提供了新的方法。

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