一种与二硫键代谢障碍相关的长链非编码RNA（lncRNA）特征，用于肝细胞癌的预后评估与发展研究

《Medicine》：A novel disulfidptosis-related lncRNA signature for development and evaluation of hepatocellular carcinoma prognosis

肝细胞癌（HCC）预后预测基于3个disulfidptosis相关lncRNAs的模型，通过TCGA数据分析，验证其1-5年生存预测AUC值达0.756-0.701，并与临床参数、免疫功能、药物敏感性显著相关。

　　肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是一种常见的恶性肿瘤，主要发生在肝脏部位，是全球范围内发病率较高且致死率居前的癌症之一。由于其早期症状不明显，多数患者在确诊时已经处于疾病的晚期，这使得HCC的治疗难度加大，预后较差。因此，探索更有效的生物标志物以预测HCC的临床进展和治疗反应，成为当前医学研究的重要方向。近年来，研究者逐渐发现非编码RNA（尤其是长链非编码RNA，lncRNA）在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥着重要作用。lncRNA虽然不能编码蛋白质，但其在基因调控、细胞增殖、免疫反应和药物敏感性等方面具有深远影响，成为癌症研究中的重要分子工具。

在这一背景下，研究人员关注到一种新型的程序性细胞死亡方式——二硫键凋亡（Disulfidptosis）。该机制与细胞代谢密切相关，特别是在葡萄糖剥夺导致NADPH耗竭的SLC7A11高表达细胞中，会引发异常的二硫键积累，进而导致细胞骨架异常形成和收缩，最终引发细胞死亡。这种独特的细胞死亡方式与传统的细胞凋亡、铁死亡、铜死亡、坏死性凋亡和自噬等机制不同，但其在肿瘤发生发展中的作用正在被逐步揭示。在HCC中，与二硫键凋亡相关的lncRNA（Disulfidptosis-related lncRNAs, DRLs）被认为可能在疾病进展和患者预后中扮演关键角色。

本研究旨在探讨这些与二硫键凋亡相关的lncRNA在HCC中的作用，并开发一个基于这些lncRNA的预后模型。研究人员首先从文献中筛选出22个与二硫键凋亡相关的基因（Disulfidptosis-related Genes, DRGs），并利用TCGA数据库中的转录组数据，通过相关性分析筛选出561个可能与二硫键凋亡相关联的lncRNA。随后，研究人员采用单变量Cox回归分析和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）方法，从这些候选lncRNA中筛选出具有显著预后意义的三个lncRNA：AC016717.2、AC124798.1和AL031985.3。基于这三种lncRNA的表达水平，研究人员构建了一个风险评分模型，该模型通过加权计算（如AC016717.2的权重为0.402537，AC124798.1为0.2552789，AL031985.3为0.717953）来预测患者的预后情况。

研究团队将422例HCC患者的数据分为训练集（185例）和验证集（184例），并利用Kaplan-Meier生存分析和受试者工作特征（ROC）曲线评估该模型的预测效能。结果显示，高风险组患者的总体生存率（Overall Survival, OS）显著低于低风险组患者（P < 0.001）。时间依赖性ROC分析进一步表明，该模型在1年、3年和5年的生存预测中分别达到了AUC值0.756、0.695和0.701，说明其具有良好的预测能力。此外，研究团队还构建了一个预测5年生存率的列线图（Nomogram），该模型整合了风险评分和临床特征，为临床医生提供了新的预后评估视角。

除了生存预测，研究还探讨了该模型与免疫功能、体细胞突变和药物敏感性的关系。通过基因集变异分析（GSVA）和相关软件工具，研究人员发现高风险组和低风险组在免疫功能、肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）和药物敏感性方面存在显著差异。例如，高风险组的TMB值虽然较高，但其对免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB）的响应率较低，而低风险组对某些化疗药物如5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）、紫杉醇（Paclitaxel）和依维莫司（Everolimus）的敏感性更高。这些发现表明，该风险评分模型不仅有助于预测HCC患者的生存情况，还可能为个体化治疗策略提供依据，从而提高治疗效果。

为了进一步验证该模型的临床适用性，研究人员还进行了功能富集分析，揭示了高风险组和低风险组在多个生物学通路中的差异。例如，高风险组的基因表达显著富集于PI3K-Akt信号通路、细胞周期调控、与癌症相关的蛋白聚糖和细胞外基质-受体相互作用等。这些通路的异常可能与HCC的侵袭性和转移能力增强有关，为理解DRLs在HCC中的分子机制提供了新的线索。

此外，研究还评估了该模型在免疫治疗中的潜在应用价值。通过TIDE（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion）评分，研究人员发现高风险组患者的免疫功能异常程度较低，可能意味着其对免疫治疗的反应较好。这一结果与已知的免疫治疗原理相吻合，即肿瘤突变负荷（TMB）较高通常与更强的免疫应答相关。然而，研究团队发现高风险组患者的TMB水平虽然较高，但其对免疫治疗的反应可能更优，这可能与其特定的免疫微环境特征有关。这一发现为HCC患者是否适合接受免疫治疗提供了新的参考依据。

值得注意的是，研究团队还发现该风险模型在不同患者亚群中的表现具有一定的普遍性。例如，无论患者的年龄如何，高风险组的总体生存率均低于低风险组；同样，在性别和疾病分期方面，该模型的预测能力也保持一致。这表明，该模型在HCC的临床应用中具有广泛适用性，能够为不同背景的患者提供有价值的预后信息。

尽管本研究取得了一定的成果，但研究人员也指出了其存在的局限性。首先，二硫键凋亡作为一种新兴的细胞死亡方式，其在肿瘤生长和进展中的具体作用机制仍需进一步研究。其次，虽然该模型已经显示出良好的预测能力，但需要更多的实验验证其在临床环境中的有效性。最后，由于研究主要基于TCGA数据库的分析，缺乏实际的临床试验支持，因此未来还需要通过实验和临床研究来进一步评估该模型的实用价值。

总的来说，本研究提出了一种基于三个与二硫键凋亡相关的lncRNA的预后模型，该模型在预测HCC患者生存率和药物敏感性方面表现出良好的性能。这一成果为HCC的个体化治疗提供了新的思路，也为未来的临床实践提供了潜在的生物标志物支持。然而，为了将这一模型转化为实际的临床工具，还需要更多的实验验证和临床研究。未来的研究方向应包括深入探讨这些lncRNA在HCC中的具体功能机制，以及进一步评估其在不同治疗策略中的应用潜力。