从计算机模拟到体外实验：鉴定阿尔茨海默病中新型的基于螺-茚并喹唑啉-吡咯烷结构的β-淀粉样蛋白抑制剂

《ACS Chemical Neuroscience》：Identifying Novel Spiro-Indenoquinoxaline-Pyrrolidine-Based Amyloid Beta Inhibitors in Alzheimer’s Disease from In Silico to In Vitro

阿尔茨海默病（AD）抗淀粉样蛋白药物研究：通过计算化学筛选出ADPR-d，其与Aβ多肽形成稳定复合物，且在体外实验中抑制聚集，展现潜力但需进一步验证。

　　

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其特征是记忆力减退和其他认知功能障碍。AD的主要标志包括神经元中的细胞外β-淀粉样蛋白聚集和细胞内神经纤维缠结。胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂及其组合已经被批准用于治疗，但这些方法只能提供短期的症状缓解。因此，需要新的治疗技术和新型药物来对抗这种已经存在了一个世纪的疾病。本研究通过计算机模拟（“in silico”）方法筛选了九种新型小分子（螺吲哚喹啉吡咯烷类化合物），以探讨它们作为抗淀粉样蛋白生成药物的潜力。我们使用了包括ADMET分析、分子对接和分子动力学（MD）模拟在内的计算工具，来评估这些化合物与Aβ单体肽（Aβ_1–40和Aβ_1–42）及其寡聚体（6Aβ_9–40和6Aβ_1–42）的相互作用。在筛选的九种分子中，ADPR-d表现出最佳的成药性且毒性极低。此外，ADPR-d对所有选定的肽类都具有最高的结合亲和力。分子动力学模拟进一步证实了Aβ肽-ADPR-d复合物的稳定性。“体外”聚集实验和Aβ_1–42的细胞培养研究也支持了我们的计算机模拟结果。本研究的结果表明，ADPR-d分子可能成为治疗AD的潜在候选药物。然而，在将这些化合物用于临床治疗之前，还需要进行进一步的“体外”和“体内”实验分析。