针对NLRP3的2H-吡唑[3,4-d]噻唑类化合物用于治疗神经退行性疾病的新药研究

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel 2H-Pyrazolo[3,4-d]thiazole Compounds Targeting NLRP3 for the Treatment of Neurodegenerative Diseases

本专利公开了一种以2H-吡唑并[3,4-d]噻唑啉为骨架的新型NLRP3抑制剂，可有效抑制炎症小体激活，用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病。

　　

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本发明公开了新型的含有NOD结构域、LRR结构域和pyrin结构域的蛋白3（NLRP3）抑制剂，这些抑制剂具有2H-吡唑[3,4-d]噻唑骨架。这些NLRP3抑制剂作为治疗神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）的候选药物具有显著潜力。

重要化合物类别

标题

杂环化合物

专利公开号

WO 2024/033845 Al

网址: https://patents.google.com/patent/WO2024033845A1/en

公开日期

2024年2月15日

优先权申请

US63/396,787

优先权日期

2022年8月10日

发明人

Mikami, S.; Homma, M.; Hasui, T.; Tanaka, Y.; Morimoto, S.; Kikuchi, F.; Wang, C.; Yukawa, T.; Ohashi T.; Hidaka, K.; Imamura, K.; Toita, A.; Nakamura, S.; Ito, M.; Uyghur, D.; Daini, M.

专利权人

武田制药有限公司 [JP/JP]; 日本大阪市中央区道修町4丁目1-1号，541-0045

疾病领域

神经退行性疾病和炎症性疾病

生物靶点

含有NOD结构域、LRR结构域和pyrin结构域的蛋白3（NLRP3）

概述

先天免疫细胞通过模式识别受体（PRRs）检测病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），从而启动炎症细胞因子的产生。NLRP3是一种细胞内PRR，也是炎性小体的关键组成部分，在先天免疫过程中激活炎症反应中起关键作用。NLRP3蛋白由三个结构域组成：pyrin（PYD）、核苷酸结合结构域（NACHT）和富含亮氨酸的重复序列（LRR）。这些结构域通过一个称为“启动”和“组装”的两步过程来介导NLRP3的激活。简而言之，初始信号通过NF-κB途径上调NLRP3和pro-IL-1β的水平。随后，组装步骤导致炎性小体的形成和caspase-1的激活，促进IL-1β的成熟和释放。NLRP3炎性小体的活性失调与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）等神经退行性疾病有关。此外，NLRP3的功能获得性突变与自身炎症性疾病（如cryopyrin相关周期性综合征（CAPS）有关。迄今为止，NLRP3已成为开发这些人类疾病治疗药物的有希望的目标；然而，特异性方面的挑战仍然是药物开发中的一个重要限制。

该专利描述了一系列2H-吡唑[3,4-d]噻唑化合物作为NLRP3抑制剂。这些化合物在治疗AD和PD方面具有潜力。

定义

X = S或NR⁷；

Y = CR⁸或N；

R¹ = 可选取代的4元杂环基团或5元或6元杂环基团，可选取代的C_1–6烷基基团，或可选取代的C_3–10环烷基基团；

R² = H，或可选取代的C_1–3烷基基团；

R³, R⁴, R⁵ = H、卤素、可选取代的C_1–6烷基基团、可选取代的C_3–8环烷基基团或可选取代的C_1–6烷氧基基团；

R⁶ = H，或可选取代的C_1–6烷基基团；

R⁷ = H，或可选取代的C_1–6烷基基团；

R⁸ = H、卤素、可选取代的C_1–6烷基基团、可选取代的C_3–8环烷基基团或可选取代的C_1–6烷氧基基团。

关键结构

生物测定

进行了IL-1β TR-FRET测定以确定NLRP3的抑制活性。首先用LPS对THP-1细胞进行启动处理，然后使用ATP处理测试化合物以激活NLRP3炎性小体。随后使用基于HTRF的检测系统测量IL-1β的水平。另进行了一次ELISA测定以确定TNF-α的水平。在LPS激活NF-κB途径之前，将THP-1细胞与测试化合物预孵育，然后使用ELISA测定上清液中的TNF-α水平。计算IC₅₀值，结果总结在下表中。

生物数据

权利要求

总权利要求数：43项

化合物权利要求：26项

药物组合物权利要求：7项

方法权利要求：10项

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参见参考文献 。