法国新冠疫情后社区获得性呼吸道感染流行模式的改变：基于法国儿科和传染病门诊研究网络的5年分析

《The Pediatric Infectious Disease Journal》：DISRUPTION OF EPIDEMIC PATTERNS IN COMMUNITY-ACQUIRED RESPIRATORY INFECTIONS POST-COVID-19 IN FRANCE: A 5-YEAR ANALYSIS USING THE FRENCH PEDIATRIC AND AMBULATORY RESEARCH OF INFECTIOUS DISEASES NETWORK

本文通过法国PARI儿科门诊网络数据，分析新冠后呼吸道疾病复苏延迟现象，发现不同病原体（如肠道病毒16个月、肺炎45个月、百日咳51个月）的复苏时间差异显著，提出“免疫债务”概念解释群体免疫水平下降导致疾病强度异常升高的机制。

　　新冠疫情期间实施的非药物干预措施（NPIs）对多种传染病的流行病学产生了深远影响。随着这些措施的逐步解除，某些病原体的感染情况在疫情开始后出现了不同的恢复时间。例如，肠道病毒在疫情开始后16个月重新出现，而喘息性肺炎则在33个月后恢复，A组链球菌感染在36个月后，肺炎在45个月后，百日咳则在51个月后出现。这些差异表明，不同病原体在群体免疫维持时间和病原体特异性易感性方面存在显著区别。

非药物干预措施的实施，特别是在疫情初期的广泛使用，显著改变了多种传染病的传播模式。最早显示出这种变化的是南半球，一些传染病的疫情模式在疫情初期就发生了异常变化。例如，呼吸道合胞病毒（RSV）的流行在疫情初期就呈现出与以往不同的特征。早在疫情开始几个月，一些研究者就曾预测，随着NPIs的解除，RSV和流感可能会出现再次爆发。这一预测催生了“免疫债务”这一概念，即长期减少接触常见病原体会削弱群体免疫刺激，导致人群对这些病原体的易感性增加，并降低群体免疫的保护效果。

值得注意的是，病原体传播的减少，包括无症状感染的下降，可能削弱了特定的免疫力，但这并不意味着人群存在内在的免疫缺陷，而是由于缺乏抗原刺激。根据免疫债务理论，由于不同病原体的免疫保护持续时间不同，因此这些儿童呼吸道感染的恢复时间也存在差异。为了验证这一假设，我们利用了“儿童和门诊传染病研究”（PARI）项目，该项目自2018年起对法国全国范围内的儿童传染病流行病学进行了系统监测。通过PARI项目，我们获得了涵盖疫情前后的重要纵向数据，从而能够评估多种传染病在疫情后的恢复延迟情况。

为了分析疫情开始与每种病原体感染再次爆发之间的时间差，我们首先计算了整个研究期间每种病原体的周发病率。随后，我们将2020年3月视为全国范围内的疫情封锁开始时间，并以每种病原体诊断数达到峰值的时间作为爆发高峰。最后，我们对所有病原体的恢复延迟进行了比较。所有数据均使用STATA 19软件进行分析，根据研究协议，除非家长反对，否则免去了知情同意程序。该研究获得了法国国家信息与自由委员会（编号1921226）、克雷泰尔医院伦理委员会以及ClinicalTrials.gov（NCT04471493）的伦理批准。

从2018年1月至2025年6月，PARI门诊网络记录了26,286例喘息性肺炎、20,898例肠道病毒感染、35,693例流感、16,177例A组链球菌感染、3,402例肺炎以及552例百日咳病例。如图1所示，疫情后多种传染病的再次爆发强度显著增强，并且其恢复时间有所延迟。所有监测疾病的高峰时间因病原体而异：疫情开始后，肠道病毒在16个月后恢复，喘息性肺炎在33个月后，A组链球菌感染在36个月后，肺炎在45个月后，而百日咳的恢复时间最长，为51个月。在所有这些疾病中，频率在高峰后的第一年恢复到基线水平。然而，流感的恢复速度较快，尽管其疫情动态在不同季节有所波动，例如2021/22年流感A型感染率为99%，2022/23年流感A型为58%，流感B型为42%，2023/24年流感A型为93%，2024/25年流感A型为61%，流感B型为39%。这些数据表明，疫情后不同病原体的流行动态存在显著差异。

对于肺炎而言，图2展示了根据研究年份和C反应蛋白（CRP）水平的病例分布。2024年观察到的肺炎高峰可能与肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）有关，有三个原因支持这一观点：CRP水平低于80 mg/dL，疫情强度约为往年三倍，以及其与住院患者（包括成人和儿童）的同步出现。这些发现进一步表明，疫情对传染病流行的影响是长期且深远的。尽管NPIs在所有地区被广泛实施，且健康系统和儿科护理结构相似，但不同病原体的恢复时间却存在显著差异。因此，这些差异可能不仅源于免疫保护的持续时间，还可能受到其他因素的影响，如病原体毒株的特性、合并感染、气候、季节性以及传播动态等。

无论病原体如何，当某种传染病的疫情出现时，通常意味着群体免疫水平的下降。本研究主要关注每种病原体的最高峰值时间，但喘息性肺炎和肺炎在疫情初期出现了一个较小但较早的峰值，这可能与NPIs逐步放宽有关。许多传染病的疫情周期是众所周知的，特别是那些通过呼吸道传播的病原体，如RSV、流感、人类副流感病毒和肠道病毒，通常每年都会出现一次疫情。然而，其他一些病原体的疫情间隔则更长，例如百日咳大约每隔5年出现一次，而肺炎支原体的间隔约为3至7年。尽管法国在疫情期间维持了较高的疫苗接种率，但百日咳的再次爆发仍然支持了无细胞疫苗的免疫保护持续时间有限，且对病原体传播和传播能力的影响微乎其微。

NPIs可能在长时间内抑制了百日咳病原体的传播，阻碍了自然免疫的增强，并形成了一种易感人群。本研究强调了NPIs在限制呼吸道病原体传播和降低特定免疫力方面的双重作用，从而改变了传染病的疫情动态。在某些情况下，疫情的爆发时间发生了变化；更引人注目的是，疫情的强度达到了前所未有的水平。这些发现强有力地支持了群体免疫在决定疫情规模中的关键作用。

血清学研究进一步支持了免疫债务的概念。例如，在新西兰，成人对RSV和溶血链球菌（Streptococcus pyogenes）的抗体滴度在2020年至2023年间显著下降。此外，一项儿科研究也报告了在NPIs实施期间全球IgG水平的显著下降，而在NPIs放松后又有所上升。这些研究结果表明，不仅需要对疾病发生率进行长期监测，还需要对群体免疫力的更新（通过感染或疫苗接种）进行持续跟踪。

我们可能正在进入一个“再平衡阶段”，在此阶段，某些合并感染（特别是RSV和肺炎链球菌）可能会加剧疾病负担。总之，疫情揭示了免疫动态如何塑造传染病的周期：疫情后的感染再次爆发呈现出异质性和异常强度，从而进一步支持了免疫债务的概念。此外，我们相信本研究强调了，除了个体免疫外，群体免疫的持续时间是决定疫情发生的关键因素。未来的公共卫生规划必须整合对疾病发生率（特别是门诊）的监测、疫苗接种以及适应性策略，以应对未来可能的疫情风险。