利用多重蛋白水解靶向嵌合体实现对甲型流感病毒的全面靶向治疗

《Journal of the American Chemical Society》：Harnessing Multiplexed Proteolysis-Targeting Chimera for Comprehensive Influenza A Virus Targeting

流感A病毒（IAV）因高突变率和免疫逃逸成为全球健康威胁，现有单靶点疗法受限且易耐药。本研究开发新型PROTAC策略，通过靶向病毒核糖核蛋白复合体（vRNP）的保守5'UTR序列，结合寡核苷酸配体与E3连接酶模块，同时降解NP及聚合酶亚基（PB1、PB2、PA），阻断多环节病毒复制。PROTAC2在0.8μM浓度下抑制48小时（利巴韦林4倍），晚期感染仍有效，且多靶点降解（8个vRNP复合体）形成高遗传屏障，显著降低耐药风险。该方案为长效广谱抗流感的耐药性解决方案提供新策略。

　　

甲型流感病毒（IAV）由于其高突变率和免疫逃逸能力，仍然对全球公共卫生构成威胁。现有的治疗方法由于仅针对单一靶点且存在药物耐药性问题，因此效果有限。为了解决这一问题，我们开发了一种多重PROTAC策略，该策略能够同时靶向并降解病毒核糖核蛋白（vRNP）复合体的多个组成部分，而vRNP正是IAV复制的核心机制。我们的PROTAC分子利用了病毒RNA中高度保守的5′非翻译区，将一个寡核苷酸靶向配体与一个E3连接酶招募单元结合在一起，从而精确地结合并降解vRNP的各个组成部分，包括核蛋白（NP）和聚合酶亚基（PB1、PB2、PA）。这种多靶点方法在多个层面上干扰了病毒的复制过程，建立了强大的遗传屏障以抵抗耐药性的产生，并对多种IAV菌株表现出广谱的抗性。在抗病毒研究中，PROTAC2在低浓度（0.8 μM）下就表现出卓越的效力，抑制作用可持续超过48小时——比利巴韦林的作用时间长四倍——并且在感染后期仍能保持治疗效果。通过同时降解八个vRNP复合体，该策略实现了更优的治疗效果，并几乎消除了耐药性的风险。这种创新方法提供了一种持久有效、具有抗耐药性的治疗候选药物，有效弥补了现有治疗方法的不足，推动了流感治疗的进步。