利用双价分子生成模型发现新型MsbA抑制剂

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Discovery of Novel MsbA Inhibitors with a Bivalent Molecular Generative Model

MsbA作为革兰氏阴性菌LPS运输关键蛋白，其抑制剂开发对多重耐药感染治疗具有重要意义。本研究通过双价抑制剂cerastecin C的分子生成模型BL-INVENT优化连接器结构，成功合成并筛选出化合物12，其抗菌活性显著增强且血浆蛋白结合率降低，为AI驱动的新型MsbA抑制剂设计提供了新策略。

　　

MsbA是一种细菌ABC转运蛋白，对脂多糖（LPS）的转运至关重要，是治疗多重耐药性感染的有希望的目标。然而，开发有效的MsbA抑制剂仍然具有挑战性。最近，cerastecin C作为一种针对MsbA二聚体接口的双价抑制剂，在体内显示出对抗多重耐药性革兰氏阴性细菌的疗效，尽管其具有较高的血浆蛋白结合能力，但通过阻断细菌生存所必需的LPS转运机制实现了这一效果。在这项研究中，我们开发了一种双价分子生成模型BL-INVENT，重点关注连接子的设计以优化cerastecin C的结构。合成了几种基于该生成模型的化合物，并证实了它们的抗菌活性。进一步的优化使得化合物12脱颖而出，与cerastecin C相比，该化合物具有更强的活性和更低的血浆蛋白结合能力。这些发现展示了一种有效的AI驱动策略，可用于开发下一代MsbA抑制剂。