发现新型P2Y14R抑制剂，通过抑制肝星状细胞活化来改善肝纤维化

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of Novel P2Y14R Inhibitors for Ameliorating Liver Fibrosis by Suppressing Hepatic Stellate Cell Activation

P2Y14受体肝纤维化治疗新策略研究设计基于计算管道发现其独特双亚域结合口袋，开发苯并恶唑-脲/脒酰胺两类抑制剂，HDB-1（IC50=0.026nM）通过抑制PKA/Raf1/MEK/ERK通路逆转肝星状细胞活化。

　　

P2Y₁₄嘌呤能受体（P2Y₁₄R）在肝纤维化的进展中起着关键作用，选择性抑制该受体已成为一种有前景的治疗策略。在这项研究中，通过综合计算方法发现P2Y₁₄R内部存在一个独特且高度灵活的结合口袋，该口袋分为两个 quasi-symmetrical（准对称的）亚结构域。利用这一结构特征，我们基于苯并噁唑-脲和苯并噁唑-斯夸拉米德骨架设计并合成了两种新型抑制剂。先导化合物47（HDB-1）表现出优异的活性（IC₅₀ = 0.026 nM）和良好的代谢稳定性。HDB-1在体内和体外均显示出抗肝纤维化作用。其作用机制是通过抑制PKA/Raf1/MEK/ERK信号通路来阻断P2Y₁₄R介导的信号传导，从而防止肝星状细胞的活化——这是纤维化发展的核心病理事件。总体而言，HDB-1是一种新型且高效的P2Y₁₄R抑制剂，具有作为治疗由P2Y₁₄R信号失调引起的肝纤维化的潜在药物的价值。