药物递送策略：穿越、靶向或绕过血脑屏障

《Molecular Pharmaceutics》：Drug Delivery Strategies to Cross, Target, or Bypass the Blood–Brain Barrier

本文探讨突破血脑屏障的新策略，包括甘露醇或聚焦超声暂时打开屏障、靶向递送多肽和抗体、修复BBB完整性及鼻脑直接递送。这些方法旨在解决神经疾病如阿尔茨海默病和脑肿瘤的治疗难题。

　　血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）是大脑与外界环境之间的重要屏障，它不仅保护大脑免受血液中异源物质的侵害，还在维持大脑内环境稳定方面发挥着关键作用。同时，BBB通过调控脑血流，确保大脑能够获得充足的氧气和能量。这种复杂的屏障结构由脑微血管内皮细胞构成，并与神经元、星形胶质细胞等脑实质细胞形成一种动态的相互作用机制，称为神经血管耦合（neurovascular coupling）。这种耦合机制确保了大脑在生理和病理状态下能够有效调节血流，从而满足其代谢需求。然而，当这种耦合机制受到破坏时，可能会引发一系列神经系统疾病，如阿尔茨海默病、中风和创伤性脑损伤等。因此，研究如何调控BBB，以及如何开发新的药物传递策略，对于治疗这些疾病具有重要意义。

目前，药物传递至大脑面临的主要挑战之一是BBB的高选择性通透性。虽然一些小分子脂溶性物质可以通过被动扩散穿过BBB，但大多数水溶性化合物和大分子物质（如蛋白质、核酸等）则难以进入大脑。这些物质往往容易被体液中的酶降解，或因无法通过BBB而无法达到治疗靶点。因此，科学家们正在探索多种策略，以增强这些大分子物质在BBB上的渗透能力，同时确保其安全性和有效性。其中，一种方法是通过短暂且可控地打开BBB中的紧密连接（tight junctions），从而允许药物通过细胞间隙进入大脑。另一种方法则是利用BBB内皮细胞表面的内源性受体和转运蛋白，通过受体介导的途径将药物输送至大脑。此外，还有一种创新的途径是通过鼻腔直接输送药物至大脑，绕过BBB，这种方法被称为鼻-脑直接输送（nose-to-brain delivery）。

在打开紧密连接的策略中，研究者们发现，通过静脉注射微泡造影剂，并结合聚焦超声（focused ultrasound, FUS）技术，可以实现局部且精确的BBB开放。这种技术利用低功率超声波与微泡的相互作用，使微泡在超声波作用下发生膨胀和收缩，从而暂时性地增加BBB的通透性。这种方法的优势在于其高度的靶向性，能够避免全身性药物分布带来的副作用，同时还能提高药物在目标脑区的浓度。此外，一些研究还表明，这种技术可能不仅有助于增加BBB的通透性，还能促进药物通过内皮细胞的跨细胞转运。例如，Schwinghamer等人提出了一种利用BBB调节剂（BBB modulators, BBBMs）的策略，通过特定的肽类物质增强大分子物质的BBB渗透能力。其中，一种源自钙粘蛋白的肽HAVN1被发现能够特异性地靶向BBB内皮细胞，从而提高抗体等大分子物质的脑内摄取效率。这类策略的核心在于实现BBB的短期、可逆性开放，使得大分子药物能够进入大脑，同时不影响其原有的保护功能。

在受体介导的药物传递策略中，科学家们主要利用BBB内皮细胞表面的特定受体，如转铁蛋白受体（transferrin receptor, TrfR）、胰岛素受体（insulin receptor）和载脂蛋白A-I受体（apolipoprotein A-I receptor）等，来设计抗体或肽模拟物作为药物载体。这些载体能够通过与受体结合，将药物携带至大脑。例如，利用转铁蛋白受体作为靶点，研究者们开发了具有双价高亲和力的转铁蛋白抗体，以提高药物的内皮细胞摄取效率。然而，这种策略在实际应用中仍面临一些挑战，例如抗体的亲和力和价态如何影响药物的跨BBB转运效率。相比之下，单价且亲和力较低的抗体则被发现能够更有效地促进药物通过BBB。此外，一些被称为“脑穿梭”（brain shuttles）的合成肽也被用于药物传递，它们能够利用BBB的内源性转运机制，将大分子物质或纳米颗粒递送到大脑。例如，Angiopep-2是一种针对低密度脂蛋白受体（LRP-1）的合成肽，已被证明能够有效将自由药物和纳米颗粒递送至大脑。近年来，一些研究还探索了由毒液启发的肽模拟物，如MiniAp-4，这些物质能够抵抗蛋白酶降解，具有更高的BBB穿透能力。当这些肽模拟物与抗HER2抗体（如曲妥珠单抗）结合时，能够形成脑穿梭抗体偶联物（antibody conjugate, ASC），在小鼠转移模型中表现出增强的脑内分布和保留的治疗效果。

纳米载体的使用为药物传递至大脑提供了另一种重要的策略。纳米载体不仅可以帮助大分子药物穿透BBB，还可以通过表面修饰和靶向配体的设计，实现对特定脑区的精准输送。例如，一些研究团队正在开发能够靶向特定受体的纳米颗粒，以提高其在脑内的富集程度。此外，纳米载体的大小、形状和表面特性也对其穿越BBB的能力和靶向效率具有重要影响。通过优化这些参数，研究人员能够减少药物在体内的清除率，提高其在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中的滞留时间。近年来，纳米载体在治疗神经系统疾病和脑肿瘤方面的应用取得了显著进展，它们不仅能够将大分子药物递送至大脑，还能够用于药物的靶向释放和实时监测。

除了通过BBB进行药物传递，近年来鼻-脑直接输送作为一种替代策略也引起了广泛关注。这种方法利用鼻腔与大脑之间的直接神经通路，如嗅觉神经和三叉神经，将药物直接输送到中枢神经系统。鼻腔中的药物可以通过嗅觉神经的轴突直接进入大脑，而三叉神经则通过其末梢感受器将药物传递至大脑的其他区域。这种途径的优势在于其无需穿透BBB，因此能够避免传统药物传递方式中的屏障限制。同时，鼻腔输送还具有非侵入性、快速起效和较高的生物利用度等优点。研究表明，鼻腔内的药物可以通过多种途径进入大脑，包括通过嗅觉上皮的直接扩散、通过淋巴系统和通过神经通路的传递。为了提高鼻腔药物的输送效率，研究者们开发了多种新型的鼻腔给药系统，如使用粘附性材料和原位凝胶技术，以延长药物在鼻腔内的停留时间，从而提高其向大脑的输送率。例如，Jain等人开发了一种含有氟西汀的立方体纳米颗粒（cubosomes），并将其封装在可逆温凝胶中，该系统在小鼠模型中表现出增强的粘膜附着性和更优的脑靶向性。

在探索BBB调节和药物传递策略的过程中，研究者们还发现了一些针对BBB本身的治疗靶点。例如，在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等疾病中，BBB的异常功能可能会加剧病理过程。因此，通过修复或调控BBB，可以为这些疾病提供新的治疗思路。例如，一项研究发现，将编码凝血酶调节蛋白（thrombomodulin, TM）的mRNA封装在纳米载体中，并在纳米载体表面结合VCAM-1抗体，能够有效抑制促炎因子TNF-α诱导的脑水肿。这一策略不仅提高了药物在脑内的分布，还通过调控BBB的通透性，改善了疾病的病理状态。另一项研究则表明，一种模仿高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）的肽4F能够减少阿尔茨海默病模型中BBB内皮细胞上的淀粉样蛋白β（amyloid-beta, Aβ）积累，其作用机制涉及对p38 MAPK通路的调控，从而降低内皮细胞的炎症反应和Aβ的运输能力。此外，还有研究探索了通过合成肽或聚合物材料修复BBB在氧化应激条件下的损伤，例如，Mondkar等人发现，二嵌段聚乙二醇-聚丙二醇（PEO–PPO）共聚物能够在氧化应激条件下恢复BBB的完整性，这为治疗因BBB功能障碍引发的神经系统疾病提供了新的可能。

综上所述，当前的研究正在不断拓展药物传递至大脑的策略，包括调控BBB的通透性、利用受体介导的途径以及通过鼻腔直接输送药物。这些策略不仅有助于提高药物在脑内的浓度，还能够减少全身性副作用，提高治疗的精准性和安全性。随着对BBB结构和功能的深入理解，以及对新型药物载体和靶向策略的持续开发，未来的治疗方案将更加多样化和高效化。这些进展不仅为神经系统疾病的治疗带来了新的希望，也为脑肿瘤等复杂疾病的干预提供了重要的技术支持。此外，针对BBB本身的修复策略也显示出巨大的潜力，特别是在那些BBB功能障碍是疾病核心病理特征的疾病中。因此，深入研究这些策略，并将其应用于临床实践，将是未来药物开发的重要方向。