综述：降脂治疗进展：前蛋白转化酶枯草溶菌素9型抑制剂及后续药物在心血管风险降低中的作用

《Coronary Artery Disease》：Advancements in lipid-lowering therapy: the role of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors and beyond in cardiovascular risk reduction

本综述系统阐述了前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制剂在降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）残余风险中的核心作用。文章总结了PCSK9抑制剂（如alirocumab、evolocumab）强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，降幅高达62%）、改善心血管结局（主要不良心血管事件风险相对降低15-24%）、降低脂蛋白(a)（Lp(a)）及稳定斑块的循证证据，并探讨了inclisiran、bempedoic acid等新兴非他汀类疗法的应用前景，为高危及他汀不耐受患者提供了全面的风险管理策略。

　　

引言：应对心血管疾病的挑战

动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）是全球范围内导致死亡的主要原因。虽然他汀类药物是降脂治疗的基石，但许多高危患者因不耐受或反应不足而无法达到低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）的治疗目标，这构成了显著的残余风险。前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, PCSK9）抑制剂的出现，为应对这一挑战提供了强有力的武器。

PCSK9抑制剂的机制与疗效

PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9与肝细胞表面LDL受体的结合，减少LDL受体的降解，从而增强肝脏对LDL-C的清除能力。代表性药物如alirocumab和evolocumab，在临床研究中展现出强大的降脂效力，可使LDL-C水平降低高达62%。更重要的是，大型心血管结局试验如FOURIER（Further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects With elevated risk）和ODYSSEY OUTCOMES（Evaluation of cardiovascular outcomes after an acute coronary syndrome during treatment with alirocumab）证实，PCSK9抑制剂能够显著降低主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）的风险，在特定人群中相对风险降幅达15%至24%。

超越LDL-C的获益：Lp(a)与斑块稳定

除了强效降低LDL-C，PCSK9抑制剂还被观察到可以降低脂蛋白(a)（Lipoprotein(a), Lp(a)）的水平，Lp(a)是另一个独立的心血管危险因素。此外，研究还提示这类药物可能通过改善血脂谱来促进动脉粥样硬化斑块的稳定，从而从多途径降低ASCVD风险。

新兴的非他汀疗法

针对残余风险的管理，其他非他汀类疗法也在不断发展。例如，bempedoic acid为不能耐受他汀的患者提供了口服治疗选择；inclisiran作为一种小干扰RNA（siRNA）药物，通过长效抑制PCSK9的合成，可实现半年一次的给药频率，极大地提高了用药便利性。

结论与展望

PCSK9抑制剂以其卓越的疗效和良好的耐受性，已成为降低LDL-C和减轻心血管风险的有效手段。将其与inclisiran、bempedoic acid等新兴疗法整合到临床实践中，为应对ASCVD的残余风险、改善患者预后提供了更为全面和有力的策略。未来，针对高危人群和他汀不耐受患者的个体化治疗将得到进一步优化。