丁丙诺啡在唾液腺中的积聚，在高剂量口服液体暴露的情况下持续存在，从而增加了变异链球菌（Streptococcus mutans）生物膜形成的风险

《Journal of Addiction Medicine》：Buprenorphine Salivary Gland Accumulation Sustaining High Oral Fluid Exposure and Increasing the Risk of Streptococcus mutans Biofilm Formation

buprenorphine引起的牙科问题机制不明，本研究通过动物实验和体外模型探讨局部暴露与生物膜形成的关系，发现舌下给药使唾液腺中药物及其代谢物显著积累，口腔液暴露浓度持续超过24小时，并通过LC-MS/MS方法验证了其与变形链球菌生物膜形成的剂量依赖性关联。

　　本研究旨在探讨一种名为布托啡诺（buprenorphine）的药物如何导致牙齿龋坏（dental caries）的潜在机制。布托啡诺是一种常用于治疗阿片类药物使用障碍（opioid use disorders, OUDs）的药物，因其良好的疗效和较低的成瘾风险，被广泛应用于临床。然而，2022年初，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一项警告，指出布托啡诺的口腔制剂（如舌下片）可能与约0.8%的患者出现牙齿损伤有关，但具体机制尚不清楚。这引发了对布托啡诺在口腔中作用机制的广泛关注，并促使科学界进一步研究其与牙齿健康之间的潜在联系。

在本研究中，研究人员使用了实验动物模型，特别是雌性F344大鼠，来模拟布托啡诺在人体内的暴露情况。他们通过舌下给药和静脉注射两种方式，分析了布托啡诺及其代谢产物在唾液腺、口腔液和血液中的分布情况。实验结果显示，布托啡诺在唾液腺中的浓度显著高于血液浓度，且其代谢产物——诺布托啡诺（norbuprenorphine）也呈现出类似的高浓度趋势。这一发现表明，唾液腺可能是布托啡诺的蓄积器官，能够维持较长的口腔液暴露时间，从而增加了其对口腔环境的影响。

此外，研究人员还通过体外实验评估了布托啡诺及其代谢产物对口腔主要致龋菌种——变形链球菌（Streptococcus mutans, S. mutans）生物膜形成的影响。实验结果表明，布托啡诺在较高浓度下能够显著促进S. mutans的生物膜形成，这可能与该菌种在口腔环境中产生酸性代谢物有关，而酸性环境是导致牙齿脱矿和龋坏的重要因素之一。因此，布托啡诺在口腔液中的长期暴露可能为S. mutans提供了更有利的生长条件，进而增加龋坏的风险。

值得注意的是，尽管布托啡诺的血药浓度较低，但其在口腔液中的浓度却相对较高。这种现象可能源于唾液腺的主动分泌机制，也可能与布托啡诺在口腔组织中的蓄积有关。例如，实验显示，舌下给药后的布托啡诺在唾液腺中的浓度远高于静脉注射后的浓度，且这种高浓度状态可以持续24小时以上，远超药物在口腔中的释放时间（通常为20分钟）。这表明，布托啡诺可能在口腔组织中发生了一种“药库效应”（depot effect），即药物在局部组织中缓慢释放，从而延长了其在口腔液中的存在时间。

为了进一步验证这一假设，研究人员还对布托啡诺在唾液腺中的积累情况进行了深入分析。他们发现，布托啡诺及其代谢产物在唾液腺中的浓度远高于血液中的浓度，而唾液腺的这种积累能力可能是其在口腔液中维持高浓度的关键原因。相比之下，其他组织如肝脏、肾脏和大脑的药物浓度与血液浓度之间的比例较低，这说明唾液腺具有独特的药物处理特性，可能与特定的转运蛋白（如有机阴离子转运蛋白3，OCT3）有关。这些转运蛋白能够促进药物在唾液腺中的主动运输，从而导致药物在该部位的累积。

此外，研究还指出，布托啡诺在口腔液中的高浓度可能并非完全来源于药物的直接释放，而是部分来源于口腔组织（如舌头和口腔黏膜）中的代谢过程。在静脉注射实验中，布托啡诺的代谢产物在口腔液中的浓度与血液中的浓度之间缺乏显著相关性，这表明这些代谢产物可能是在口腔局部代谢产生的，而非从血液中被动扩散而来。这一发现进一步支持了布托啡诺在口腔液中维持高浓度的机制，可能涉及口腔组织中特定的代谢酶（如细胞色素P450和UDP-葡萄糖醛酸转移酶）的参与。

为了评估布托啡诺对S. mutans生物膜形成的具体影响，研究人员在体外实验中测试了不同浓度的布托啡诺及其代谢产物对细菌生长和生物膜形成的作用。实验结果表明，随着布托啡诺浓度的增加，S. mutans的生物膜形成能力显著增强，特别是在1000 nM和5000 nM浓度下，其生物膜的生物量明显高于对照组。这一结果不仅揭示了布托啡诺与牙齿龋坏之间的潜在联系，也为理解其对口腔微生物群落的影响提供了新的视角。

综合以上研究结果，可以得出以下结论：舌下给药方式显著增加了布托啡诺和其代谢产物在唾液腺和口腔液中的暴露水平，而这种高暴露水平可能通过两种机制实现——一是唾液腺的主动分泌作用，二是药物在口腔组织中的蓄积效应。这两种机制共同作用，使得布托啡诺能够在口腔液中维持较长时间的高浓度，从而促进S. mutans的生物膜形成，增加龋坏的风险。同时，研究还指出，布托啡诺的代谢产物也可能在口腔中发挥类似作用，进一步加剧口腔环境的酸性状态，从而对牙齿健康造成负面影响。

研究的意义在于，它不仅揭示了布托啡诺导致牙齿损伤的可能机制，还为未来开发减少这种副作用的临床策略提供了科学依据。例如，可以通过优化药物制剂的设计，减少其在口腔液中的暴露时间，或者寻找能够抑制S. mutans生物膜形成的药物干预手段。此外，研究还强调了唾液腺在药物分布和代谢中的重要作用，为相关药物的开发和临床应用提供了新的思路。

尽管本研究取得了一定的进展，但仍存在一些局限性。例如，目前尚未明确哪些具体的转运蛋白负责布托啡诺在唾液腺中的主动分泌，以及这些转运蛋白在细胞内的定位情况。因此，未来的研究需要进一步探索这些分子机制，以更全面地理解布托啡诺在口腔中的作用。此外，如何量化布托啡诺的高暴露水平与牙齿损伤之间的具体关系，以及如何通过临床干预手段有效降低这种风险，仍然是需要深入研究的问题。

总之，本研究通过动物实验和体外分析，首次揭示了布托啡诺在唾液腺中的积累特性及其对口腔环境的影响。这一发现为理解布托啡诺导致牙齿损伤的机制提供了重要的科学依据，也为未来开发减少药物对口腔健康影响的策略奠定了基础。随着对相关机制的进一步研究，有望为临床治疗提供更加安全和有效的药物使用方案，从而改善患者的口腔健康状况。