综述：中药及其活性成分在治疗抗生素耐药肺炎克雷伯菌感染中的进展：疗效、机制与联合策略

《Science of Traditional Chinese Medicine》：Advances of Chinese herbal medicine and its active ingredients in the treatment of antibiotic-resistant Klebsiella pneumoniae infections: Therapeutic efficacy, mechanisms, and combination strategies

本综述系统总结了中药（CHM）及其活性成分在应对抗生素耐药肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）感染方面的最新研究进展。文章详细阐述了肺炎克雷伯菌的耐药现状与挑战，重点突出了中药通过直接抗菌（如破坏生物膜、抑制β-内酰胺酶（ESBLs））、免疫调节（如抑制NF-κB通路）以及与抗生素（如碳青霉烯类）协同增效（FICI ≤ 0.5）等多途径、多靶点的独特优势，为解决全球抗菌素耐药性（AMR）这一紧迫公共卫生威胁提供了极具前景的中西医结合（TCM-WM）策略。

　　

1. 引言

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是一种广泛存在的革兰氏阴性菌，尤其在亚洲地区。随着抗生素耐药菌株的出现，其治疗策略变得异常复杂。抗生素的过度使用和误用导致了多重耐药（MDR）细菌的出现，其中碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）更成为严峻的公共卫生威胁。传统抗生素疗效受限，噬菌体疗法和抗毒力药物等非传统策略又存在局限性。在此背景下，拥有数千年临床应用历史的中药（CHM）展现出巨大潜力。中药复方具有多成分、多靶点、协同作用的特点，不仅能直接抗菌，还能调节免疫、逆转耐药性，并与抗生素产生协同效应，为应对耐药菌感染提供了综合性策略。

2. 肺炎克雷伯菌的分类学

肺炎克雷伯菌属于肠杆菌科，是医院获得性感染的主要病原体。通过全基因组测序，肺炎克雷伯菌物种复合体（KpSC）被划分为至少7个亚种或系统群。临床上，肺炎克雷伯菌主要分为经典肺炎克雷伯菌（cKP）和高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）。cKP常见于医院感染，主要影响免疫力低下者；而hvKP毒力更强，可引起健康个体的社区获得性严重感染，并具有转移至其他器官的能力。序列类型ST11和ST23是当前最流行的hvKP亚型，它们往往携带独特的毒力基因并表现出抗生素耐药性。

3. 肺炎克雷伯菌的毒力因子

肺炎克雷伯菌的成功感染依赖于其多种毒力因子，主要包括菌毛、荚膜、脂多糖（LPS）和铁载体。1型和3型菌毛介导细菌粘附于宿主细胞和生物表面，并在生物膜形成中起关键作用。荚膜由荚膜多糖（CPS）构成，已知有超过160种K抗原类型，其中K1和K2型与增强的抗吞噬能力及高毒力密切相关。LPS（内毒素）是革兰氏阴性菌外膜的关键成分，可保护细菌免受宿主体液免疫攻击并贡献于抗生素耐药。为了在宿主铁限制环境中生存，肺炎克雷伯菌分泌多种铁载体，包括肠杆菌素、耶尔森菌素、沙门菌素和气杆菌素，以高效摄取铁元素。此外，某些菌株还携带如colibactin等基因毒素，并能形成生物膜，进一步增强其致病性。

4. 肺炎克雷伯菌的抗生素耐药性

肺炎克雷伯菌是ESKAPE病原体中的重要成员，其耐药性问题日益严重。其对氨苄青霉素的固有耐药由染色体编码的SHV型β-内酰胺酶介导。更令人担忧的是，获得性耐药基因（如编码超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和碳青霉烯酶（如KPC, NDM-1）的基因）通过质粒水平传播，导致MDR和广泛耐药（XDR）菌株的出现。CRKP感染死亡率高，治疗选择极其有限。近年来，甚至出现了对最后防线药物多粘菌素耐药的菌株（如携带mcr基因），使得部分感染几乎无药可治。耐药菌株的克隆传播，特别是兼具高毒力和耐药性的CR-hvKP菌株的出现，构成了重大的临床挑战。

5. 中药及其活性成分在治疗肺炎克雷伯菌感染中的作用

中药治疗遵循“扶正祛邪”的核心原则。“祛邪”即指中药的直接抗菌活性。研究表明，多种中药复方（如痰热清注射液、双黄连挥发油）、单味药提取物（如黄连、紫苏子水提物）及其活性成分（如黄芩素、小檗碱、槲皮素等）对肺炎克雷伯菌具有抑制作用，其最低抑菌浓度（MIC）各不相同。作用机制多样，包括破坏细胞壁/膜完整性、抑制生物膜形成、抑制群体感应（QS）系统、调控代谢通路、抑制外排泵活性等。

“扶正”则体现了中药的免疫调节作用。多项体内研究证实，中药方剂（如芪参混合物、清风固表颗粒）及活性成分（如甘草次酸、橙皮苷）能够通过抑制TLR4/NF-κB等信号通路，减轻过度炎症反应，减少炎性细胞因子（如IL-6, TNF-α）释放，调节巨噬细胞极化，从而缓解肺组织病理损伤，改善临床症状，增强宿主防御能力。

6. 中药联合抗生素对抗肺炎克雷伯菌感染

中药与抗生素联用是增强疗效、克服耐药性的有效策略。协同作用通常通过分级抑菌浓度指数（FICI）≤ 0.5来判定。例如，痰热清注射液联合亚胺培南、黄芩素联合美罗培南、小檗碱联合多种抗生素等组合均显示出协同或相加效应。其机制主要包括：中药成分破坏细菌外膜 permeability，促进抗生素进入；抑制β-内酰胺酶（如NDM-1）活性，恢复β-内酰胺类药物敏感性；抑制生物膜形成，消除细菌庇护所；调控外排泵基因表达，降低抗生素外排。这种联合策略实现了直接杀灭病原体与调节宿主免疫的双重目标，为临床治疗耐药菌感染提供了新思路。

7. 结论与展望

面对日益严峻的抗生素耐药性挑战，中药及其活性成分凭借其多组分、多靶点的整体调节优势，在治疗肺炎克雷伯菌感染方面展现出独特价值和巨大潜力。未来研究应侧重于加强临床随机对照试验（RCTs）以验证其安全性与有效性，深入探究药效物质基础与药代动力学特性，并利用现代药剂学技术（如纳米载药系统）提高生物利用度。同时，进一步推动中西医结合，建立更精准的证候诊断标准，将有助于开发出更有效、更个性化的抗感染治疗方案，为全球抗击抗菌素耐药性贡献力量。