综述：慢性阻塞性肺疾病中肺血管内皮细胞损伤的作用及其靶向治疗策略

《Science of Traditional Chinese Medicine》：The role of pulmonary vascular endothelial cell injury in COPD and its targeted therapeutic strategies

本综述系统阐述了肺血管内皮细胞（PVEC）损伤在慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病机制中的核心作用，归纳了炎症、氧化应激、细胞衰老、凋亡及细胞外基质（ECM）重塑等多种损伤机制，并重点探讨了以中药（TCM）复方、单药及单体为代表的靶向PVEC的治疗策略，为COPD的防治提供了新视角。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种全球范围内高发病率和死亡率的常见疾病，其特征是慢性炎症和结构性气道阻塞，导致气流受限不完全可逆。尽管糖皮质激素和支气管扩张剂等常用治疗药物能显著缓解症状，但它们主要针对症状而非阻止疾病进展。因此，深入研究COPD的潜在机制并开发新的治疗策略至关重要。

1. 引言

过去对COPD发病机制的研究主要集中于气道上皮细胞损伤，而对肺血管内皮细胞（PVECs）的关注相对较少。然而，近年证据表明，COPD不仅是一种气道和全身性炎症性疾病，也是一种血管性疾病，PVECs在其发病机制中扮演关键角色。PVECs是COPD中受损的主要细胞靶点之一，参与介导其发生和发展。本综述旨在总结PVEC损伤与COPD发病机制之间的密切联系，并探讨针对PVECs的各种治疗干预措施（包括化学药物和中药）在COPD治疗中的作用和机制。

2. COPD中PVEC损伤的机制

COPD是一种多因素疾病，PVEC损伤在其发病机制中起重要作用，但其潜在机制尚未完全阐明。实验研究和临床观察表明，PVEC损伤不仅存在于COPD患者中，也存在于肺功能正常的吸烟者中，提示PVEC损伤可能是COPD发展过程中的早期事件，并可能持续存在于整个病程中。从机制上讲，各种形式的PVEC损伤，如炎症、凋亡、衰老、氧化应激、肺泡内皮屏障的破坏和修复以及细胞外基质（ECM）重塑或降解，都促进了肺气肿和COPD的进展。

2.1. 炎症与PVEC损伤

炎症反应是急慢性肺部疾病的标志，内皮细胞是全身和局部炎症的关键部位。在COPD实验模型和患者中，观察到受损肺血管周围有大量炎症细胞浸润。这些炎症细胞的浸润、迁移和聚集导致PVECs的损伤和异常增殖，最终引起肺血管重塑（PVR）并加剧肺部病理变化。例如，中性粒细胞炎症在COPD中起关键病理作用，中性粒细胞与PVECs的粘附是免疫反应的关键步骤。研究表明，损伤相关分子模式可诱导中性粒细胞和HPAECs上粘附分子的上调，从而促进其体外相互作用。此外，吲哚-3-甲醛（I3A）和广藿香精油（PEO）等可通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-1β和IL-6等炎症细胞因子的表达，显著减轻COPD小鼠的肺部炎症。

2.2. 凋亡、自噬与PVEC损伤

暴露于香烟烟雾（CS）等多种有害刺激可诱导COPD患者和动物模型中PVECs的凋亡。研究发现，PM2.5通过上调甲基转移酶样蛋白16（METTL16）表达，导致m⁶A RNA甲基化减少，从而促进内皮细胞凋亡、增加血管通透性并损害血管生成，加速COPD进展。在肺动脉高压（PAH，COPD常见并发症）中，自噬与内皮损伤和PAH发病机制密切相关。PIF1是一种对细胞存活至关重要的多功能解旋酶，在慢性缺氧应激下，PIF1可促进HPAECs的自噬从而抑制凋亡，显示出对抗内皮损伤的保护机制。此外，香烟烟雾提取物（CSE）会破坏PVECs中皮质蛋白的细胞骨架结构和酪氨酸磷酸化，增加活性氧（ROS）产生并诱导凋亡。MIR155宿主基因（MIR155HG）则通过调控miR-128-5p/BRD4轴，促进CS暴露下的人肺微血管内皮细胞（HPMECs）的凋亡和炎症。

2.3. PVEC衰老

COPD是一种与年龄相关的疾病，其发病率随年龄增长呈指数级上升，表明衰老与COPD发病机制密切相关。研究表明，COPD患者肺泡和PVECs的端粒长度显著短于健康对照。沉默信息调节因子1（SIRT1）在内皮细胞中高表达，对维持内皮功能至关重要。在氧化应激条件下，SIRT1表达的改变会导致基因组不稳定性、炎症和细胞衰老。研究发现，SIRT1通过调节重组叉头框蛋白O3（FoxO3）和促衰老基因p21，保护肺内皮细胞免受CS和氧化应激诱导的衰老。此外，肺气肿患者肺泡内皮细胞表现出加速衰老，这可能有助于改变细胞功能，从而促进炎症和组织重塑。端粒功能障碍和PVECs的过早衰老是COPD患者持续性肺部炎症的关键驱动因素。缺氧诱导的PVR是年龄相关性COPD的主要病理基础，肺动脉内皮细胞（PAECs）炎症是此过程的关键病理生理组成部分。研究表明，源自血管内皮细胞的二氧化硫（SO₂）可通过自分泌方式抑制p50活化并调节PAECs炎症，从而抑制缺氧诱导的PVR。p21是细胞衰老的关键调节因子，p21基因敲除可减少衰老细胞的积累，减轻慢性肺部炎症的病理特征。单细胞分析显示，端粒酶逆转录酶（TERT）主要在毛细血管内皮细胞中表达，只有催化活性的TERT才能防止CD34⁺内皮祖细胞（EPCs）的衰老，从而减轻毛细血管稀疏和肺气肿的发展。吸烟相关COPD与EPCs衰老和耗竭有关，CSE通过上调泛素特异性肽酶7（USP7）表达诱导p300蛋白在EPCs中异常积累，升高的p300水平导致p53/p21衰老信号通路过度激活，最终导致细胞过早衰老。p300/Sp1介导的p16过表达也会促进EPCs衰老，从而促进COPD发展。

2.4. 氧化应激与PVEC损伤

氧化应激定义为氧化剂和抗氧化剂之间的失衡，导致细胞和组织内出现促氧化环境。新兴证据表明，氧化应激诱导的内皮损伤在COPD的发病机制和进展中起关键作用。研究发现，CSE通过激活c-Jun N-末端激酶（JNK）信号通路诱导内皮细胞损伤，该过程部分由氧化应激驱动。氧化应激诱导的上皮损伤导致肺部血管内皮生长因子（VEGF）水平降低，从而促进内皮细胞损伤或凋亡，参与COPD发展。过量ROS产生诱导内皮细胞损伤，导致血管重塑并促进COPD进展。囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）过表达可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/NF-κB p65信号通路，保护内皮细胞免受氧化应激和炎症诱导的损伤。罗布麻提取物治疗能有效预防CS暴露引起的内皮氧化损伤，保护内皮功能并维持内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性。肺宁康乐液（FNKL）治疗可显著降低慢性支气管炎（CB）大鼠模型中的促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平以及氧化应激标志物丙二醛（MDA），并升高抗炎细胞因子IL-10和抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）水平，从而有助于减轻支气管炎症。

2.5. 肺泡内皮气血屏障的损伤与修复

肺泡内皮由两种不同但相互关联的细胞群组成：专用于气体交换和白细胞运输的“肺泡毛细血管细胞”（aerocytes），以及调节血管张力并作为毛细血管稳态和修复所必需的干细胞/祖细胞的常规毛细血管内皮细胞。肺泡-毛细血管屏障（肺气血屏障）不仅在氧气（O₂）和二氧化碳（CO₂）交换中起关键作用，而且是抵御吸入刺激物的保护性界面。在COPD中，进行性气流受限和该肺泡内皮屏障的结构破坏导致气体交换受损、氧气运输减少和局部肺泡缺氧。研究表明，纳米零价铁（nZVI）暴露可能损害α1-抗胰蛋白酶功能，从而促进COPD发病。CS暴露破坏肺泡气血屏障，诱导内皮功能障碍和炎症，其中内皮损伤是关键介质。剪切应激和缺氧是缺氧性肺病中观察到的血管异常的关键因素。

2.6. ECM重塑/降解

COPD的特征是持续性炎症和气道重塑，这些过程涉及ECM的重塑或降解。ECM的改变导致气道壁厚度增加、气道阻力增加和组织弹性降低。肺ECM的主要结构成分包括I型胶原、VI型胶原和弹性蛋白。研究发现，反映胶原重塑的血清生物标志物与COPD相关死亡率显著相关。中性粒细胞弹性蛋白酶向VI型胶原的转化和弹性蛋白的降解与COPD诱导的炎症（特别是嗜酸性支气管炎）和肺气肿改变密切相关。I型前胶原C末端前肽（PICP）和I型胶原C末端端肽（ICTP）水平与炎症介质水平呈正相关。嗜酸性粒细胞衍生的蛋白酶组织蛋白酶L（CTSL）是导致肺气肿的ECM降解的关键介质，抑制CTSL可显著减轻弹性蛋白酶诱导的肺气肿。

综上所述，PVECs中的炎症、凋亡、细胞衰老、氧化应激、肺泡内皮屏障损伤修复以及ECM重塑/降解都与COPD的发生和进展密切相关。从机制上讲，PVECs的凋亡、衰老、氧化应激、ECM重塑/降解以及肺泡内皮屏障损伤和修复是相互关联的过程，最终汇聚于促进炎症。从疾病角度看，COPD是一种慢性炎症性疾病，持续性炎症可加剧内皮损伤和修复失调。

3. 中药靶向PVECs治疗COPD的发现

COPD的高患病率、致残率和死亡率给全球公共卫生系统带来沉重负担。PVECs在COPD发病机制中起核心作用。作为肺泡-毛细血管屏障的关键组成部分，PVECs功能障碍导致血管通透性增加、炎症细胞浸润增强和氧化应激反应放大。在COPD特有的慢性炎症环境中，内皮细胞通过释放趋化因子（如IL-8和CXCL1）和上调细胞间粘附分子-1（ICAM-1）等粘附分子，促进中性粒细胞和单核细胞募集到气道，从而促进气道重塑和肺组织损伤。此外，内皮细胞凋亡和异常血管生成会加重肺微循环障碍。调节内皮相关信号通路（如VEGF和NF-κB）的靶向治疗有可能恢复内皮屏障完整性并抑制炎症级联反应，为COPD的病理干预提供新途径。

中药复方、单药和单体具有多靶点、多通路调控的特点，以及在减少西药常见副作用和耐药性方面的优势，凸显了其通过靶向PVECs治疗COPD的研究价值。

3.1. 靶向PVECs治疗COPD的中药复方、单药及单体

通心络（TXL）是基于中医络病理论的中药复方，在治疗动脉粥样硬化（AS）、改善肺功能和缓解呼吸困难方面显示出临床疗效。研究表明，TXL可通过抑制铁沉积和保护HPMECs屏障完整性来缓解COPD合并AS。此外，TXL通过保护内皮屏障功能和抑制HPMECs中的炎症发挥治疗作用。

银杏叶提取物（EGb）是用于治疗血管功能不全和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的成熟治疗剂。研究发现，EGb通过激活MAPKs/Nrf2信号通路上调血红素氧合酶-1（HO-1）的转录，保护HPAECs免受CSE诱导的氧化应激和凋亡。人参皂苷Rg₁通过调节富含半胱氨酸61（CCN1），逆转缺氧诱导的内皮-间质转化（EndMT）并抑制炎症反应，对缺氧性肺动脉高压模型发挥保护作用。夹竹桃苷（Oleandrin）是从夹竹桃中提取纯化的亲脂性强心苷，治疗可完全保护内皮功能并维持eNOS活性，从而对抗CS诱导的氧化性血管损伤。

丹酚酸B是从丹参中提取的多酚化合物，是一种新型抗肺气肿剂，可通过janus激酶2（JAK2）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）/VEGF依赖性激活肺细胞增殖和迁移，逆转肺泡结构损伤并抑制肺细胞死亡。丹参酮II_A磺酸盐通过激活肺内皮和PMVECs中的BMP9-BMPR2-Smad1/5/9信号通路发挥抗凋亡作用。临床研究表明，丹参提取物（DSM）可显著抑制急性加重期COPD患者内皮细胞和血小板的活化。

白藜芦醇通过自噬诱导以Notch1依赖性方式减轻CSE诱导的内皮细胞凋亡。抑制自噬会加剧内皮细胞凋亡，而白藜芦醇预处理可减弱CSE诱导的凋亡并激活Notch1信号。顺式-白藜芦醇（c-RSV）通过上调VEGFA表达显著改善COPD小鼠模型结局，可能部分通过靶向PVECs缓解肺气肿。

3.2. 靶向PVECs治疗COPD的潜在中药

人参皂苷Rg₁通过硫氧还蛋白相互作用蛋白/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（TXNIP/NLRP3）信号通路调节氧化应激、炎症和线粒体自噬，改善缺氧诱导的内皮功能障碍。人参皂苷Rg₃是另一种从人参中提取的甾体皂苷，通过下调Smad2/3信号通路减弱EndMT并抑制肺纤维化（PF）进展。人参皂苷组分Rgx365可显著清除PM2.5诱导的ROS，抑制ROS介导的p38 MAPK激活，并激活分离的肺内皮细胞中的蛋白激酶B（Akt），从而保持内皮屏障完整性。体内实验表明，Rgx365给药可降低暴露于大气颗粒物的小鼠支气管肺泡灌洗液中的蛋白质渗漏、白细胞浸润和促炎细胞因子水平。

尽管上述研究未明确说明这些中药直接靶向PVECs治疗COPD，但它们共同表明，保护PVECs可有效干预呼吸系统疾病的进展。这些发现为未来研究潜在的PVEC靶向治疗COPD提供了宝贵的临床前证据和理论基础。

4. 结论

基于上述证据，COPD是一种多因素疾病，其潜在机制复杂且尚未完全阐明。早期对COPD发病机制的研究主要集中于气道上皮细胞损伤，而对PVECs作用的关注相对较少。然而，近年研究挑战了这一传统观点，日益认识到COPD不仅是一种气道和全身性炎症性疾病，也是一种血管性疾病。新兴证据表明，PVEC损伤可能是COPD的早期病理事件，并持续存在于整个疾病过程中。这一认识上的转变标志着COPD概念化的重要进展，并为未来针对疾病血管成分的治疗策略提供了新的基础。

鉴于PVEC损伤在COPD发病机制和进展中的核心作用，迫切需要进一步研究以阐明PVECs功能障碍对疾病发生和进展的影响，并确定新的治疗靶点。目前的药物治疗在有效靶向PVECs方面仍然有限，并且常常带有全身性副作用。因此，开发创新的药物递送系统，以增强药物对PVECs的靶向性和疗效，同时最大限度地减少对其他器官和组织的不良影响，代表了一个关键的未来研究方向。应强调以PVECs保护和恢复为重点的早期干预策略。在这一领域的持续探索有可能改变COPD的管理，通过整合新兴技术和新的治疗范式，开启其预防和治疗的新篇章。