儿童急性淋巴细胞白血病门冬酰胺酶停药对复发风险及预后的影响分析

《Annals of Hematology》：Relapse risk and outcome of discontinuing asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia

本研究针对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗中因毒性导致门冬酰胺酶停药可能增加复发风险的问题，回顾性分析了993例接受CCCG-ALL-2015方案治疗的患儿。研究发现门冬酰胺酶提前停药使6年累积复发率显著增加至31.5%(HR=2.01)，无事件生存(EFS)和总生存(OS)也显著降低。特别在中危组，停药患者EFS显著恶化(HR=1.95)。研究强调及时换用不同剂型门冬酰胺酶对维持治疗强度的重要性。

　　

在儿童肿瘤治疗领域，急性淋巴细胞白血病(ALL)曾经是令人闻之色变的疾病，但随着化疗方案的不断优化，如今患儿的长期生存率已超过90%。这一惊人进步的背后，门冬酰胺酶作为化疗方案的基石药物功不可没。然而，这款"神奇药物"在使用过程中却面临着一个棘手难题——约4%的患儿因严重毒副作用而不得不提前终止用药，这些副作用包括过敏反应、胰腺炎、血栓形成等。医生们陷入两难境地：继续用药可能危及患儿生命，停药又可能增加白血病复发风险。

以往基于欧美人群的研究表明，及时换用不同剂型的门冬酰胺酶可以避免停药带来的不良后果，但这些研究大多基于儿童肿瘤学组(COG)的治疗方案。中国患儿普遍接受的是CCCG-ALL-2015方案，这一方案在药物剂量、疗程安排等方面与欧美方案存在差异。那么，在中国患儿中，门冬酰胺酶的提前停药是否会带来相似的复发风险？这一问题亟待解答。

为此，中国医学科学院血液病医院的科研团队开展了一项大规模回顾性研究，成果发表在《Annals of Hematology》期刊。研究人员分析了2015年5月至2020年10月期间接受治疗的993例1.0-17.9岁ALL患儿数据，通过长期随访（中位时间6.0年），系统评估了门冬酰胺酶停药对临床结局的影响。

研究采用了几项关键技术方法：基于CCCG-ALL-2015方案的门冬酰胺酶给药策略（低危患者接受3剂L-门冬酰胺酶，中高危患者接受8-9剂聚乙二醇化门冬酰胺酶）；通过医院医疗记录收集毒性事件和停药原因；使用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型比较生存结局；采用Aalen-Johansen估计量计算累积复发率并考虑竞争风险；通过逻辑回归分析确定停药预测因素。所有统计分析使用SPSS 26.0和R 3.6软件完成。

患者特征

研究共纳入993例患儿，其中40例(4.0%)因毒性反应提前停用门冬酰胺酶。停药组中位年龄6.6岁，高于未停药组的5.3岁。停药的主要原因包括临床过敏反应(52.5%)、胰腺炎(40.0%)、血栓形成(2.5%)和凝血功能障碍(5.0%)。值得注意的是，中危患儿停药比例(6.3%)显著高于低危患儿(1.7%)，反映出治疗强度与毒性风险的平衡关系。

生存分析

中位随访6.0年后，停药组展现出显著较差的生存结局。全队列中，停药组的无事件生存(EFS)显著降低（风险比HR=2.11，P=0.015），总生存(OS)也呈现临界性下降（HR=2.74，P=0.046）。分组分析显示，低危患儿中停药对OS和EFS均无显著影响，而中危患儿中停药与EFS显著恶化相关（HR=1.95，P=0.046）。多因素分析确认诊断时高白细胞计数(WBC)、不良细胞遗传学和第46天微小残留病(MRD)≥0.01%是EFS的独立预测因素。

累积复发率和复发风险

停药组的6年累积复发率(CIR)高达27.5%，显著高于未停药组的14.0%（HR=2.24，P=0.01）。这种差异主要来自中危患儿群体，该组停药患者的CIR为31.3%，而未停药组为17.6%（HR=2.00，P=0.04）。进一步分析发现，停药主要增加骨髓复发风险（22.5% vs 11.6%，HR=2.21，P=0.02），而对髓外复发影响不显著。特别值得注意的是，因胰腺炎停药的患者（排除后）复发风险仍高于未停药组，但差异无统计学意义（P=0.09），而换用欧文菌门冬酰胺酶的14例患者6年CIR仅为7.1%，与完成计划剂量组无显著差异。

53%组的比较'>

门冬酰胺酶暴露百分比对复发风险的影响

研究人员探索性地将53%设定为门冬酰胺酶暴露百分比的临界值。接受<53%计划剂量的患者6年CIR高达32.1%，显著高于接受>53%剂量组的14.0%（HR=2.71，P=0.004）。暴露不足组还表现出EFS显著降低（P=0.004），但OS差异未达显著性。多变量分析确定年龄≥10岁、第19天MRD≥0.1%和门冬酰胺酶暴露百分比是停药的独立预测因素。

讨论与结论

本研究首次在中国儿童ALL人群中系统评估了门冬酰胺酶停药对预后的影响，证实了提前停药与复发风险增加、生存结局恶化的显著关联。这一发现与国际研究一致，但特别强调了中危患者的脆弱性——这些患者计划接受更多剂量的门冬酰胺酶，停药往往意味着更大程度的治疗强度损失。

研究提出的53%暴露阈值具有重要临床意义，提示维持超过半数的计划剂量可能足以控制疾病，但这一发现需更大样本验证。另一个关键启示是换用不同剂型门冬酰胺酶（如欧文菌来源）的有效性，这与国际共识一致，支持在出现毒性时替代而非完全停药的策略。

研究的局限性包括未监测血清门冬酰胺酶活性(SAA)，可能低估了无声失活导致的功能性停药；低危组停药病例过少限制统计效力；以及不同风险组使用不同门冬酰胺酶制剂引入的异质性。

综上所述，本研究为中国儿童ALL门冬酰胺酶个体化治疗提供了重要依据。临床医生应密切监测毒性反应，及时换用替代制剂而非简单停药，尤其对年龄较大、MRD水平高、计划接受多剂量门冬酰胺酶的中危患者更需谨慎管理。未来研究应结合SAA监测，更精确评估药物暴露与结局的关系，进一步优化这一关键药物的使用策略。