骨质疏松症指南中髋部骨折终点设定的方法论争议：日本2025版指南引发的思考

《Archives of Osteoporosis》：Hip fracture reduction as an endpoint in osteoporosis guidelines: methodological concerns raised by the Japan GL 2025

本文针对日本2025版骨质疏松症指南将髋部骨折降低设为强推荐门槛的方法学问题展开讨论。作者通过对比国际指南和临床试验数据，指出该标准可能导致对某些有效药物的不当评价，并呼吁指南制定应更注重全面骨折结局和统计严谨性。

　　

骨质疏松症是全球范围内严重影响老年人生活质量的慢性骨骼疾病，其特征是骨量减少和骨微结构破坏，导致骨骼脆性增加和骨折风险升高。在各类骨质疏松性骨折中，髋部骨折尤其值得关注，因为其致残率和死亡率最高，给患者家庭和医疗系统带来沉重负担。然而，髋部骨折作为临床研究的终点指标却存在显著的方法学挑战——由于发生率相对较低，要获得具有统计学意义的结论需要大规模、长周期的临床试验，这在实际研究中往往难以实现。

近期，《Archives of Osteoporosis》期刊发表了一篇来自日本骨科专家川口浩的来信，对刚刚发布的日本骨质疏松症预防与治疗指南2025版（Japan GL 2025）提出了重要方法论质疑。该指南独特地将髋部骨折降低作为药物获得强推荐的必备条件，这一做法与国际主流指南形成鲜明对比。

为评估这一方法论问题，作者进行了系统的文献回顾和比较分析。研究主要基于已发表的随机对照试验（RCT）数据和网络Meta分析结果，对比了不同骨质疏松症治疗药物在降低髋部骨折风险方面的证据强度。同时，作者还详细比较了日本指南与美国临床内分泌医师协会（AACE）、内分泌学会、国际骨质疏松基金会（IOF）/欧洲骨质疏松和骨关节炎临床与经济学会（ESCEO）以及英国国家骨质疏松指南组（NOGG）等国际权威指南的推荐差异。

研究结果显示，在关键的III期临床试验中，仅有四种抗骨吸收药物——阿仑膦酸钠（alendronate）、利塞膦酸钠（risedronate）、唑来膦酸（zoledronate）和地舒单抗（denosumab）——显示出统计学显著的髋部骨折风险降低。而骨合成代谢药物如特立帕肽（teriparatide）、阿巴洛帕肽（abaloparatide）和罗莫索单抗（romosozumab）则因试验设计或事件数不足，未能证明其对髋部骨折的独立效果。

日本指南2025版基于这一差异，给予四种抗骨吸收药物“强推荐”，而将每日特立帕肽降级为“条件性推荐”。这一评价忽视了网络Meta分析和大型真实世界研究提供的证据，这些证据表明特立帕肽对椎体、非椎体乃至髋部骨折均有显著预防效果。更有问题的是，罗莫索单抗却获得了“强推荐”，这一决定并非基于其单药治疗数据，而是选择性引用了ARCH研究中序贯治疗的结果，造成了评价标准的不一致。

作者在讨论中指出，将髋部骨折降低设为推荐门槛存在严重的方法学缺陷：首先，它可能将统计偶然性误认为真正的药理学优势；其次，可能误导临床医生过度强调某些药物，而低估其他具有广谱抗骨折效果的药物。指南框架的设计至关重要，缺乏方法学平衡可能扭曲临床实践，损害循证医学的完整性。

展望未来，作者建议骨质疏松症指南应继续将全面骨折结局（椎体和非椎体）作为优先考量，同时以适当的统计谨慎性解读髋部骨折数据。如果考虑序贯治疗证据，应对所有相关药物进行一致和透明的评估，而非选择性应用。为克服罕见事件（如髋部骨折）的统计局限性，整合适应性试验设计、复杂Meta分析方法和真实世界证据至关重要。国际间在指南方法学上的趋同是关键，只有通过严谨、透明和统一的方法，指南才能履行其首要职责——引导临床医生和患者实现安全有效的骨折预防。

主要技术方法包括：系统文献回顾和比较分析（涵盖主要III期临床试验数据和网络Meta分析结果）、国际指南对比分析（对比日本GL 2025与AACE、内分泌学会、IOF/ESCEO、NOGG等指南的推荐标准）、统计效能评估（基于髋部骨折低发生率的特性分析试验设计的合理性）。

研究结果一：国际指南比较揭示日本GL 2025的独特性

通过对比分析发现，大多数国际指南不将髋部骨折降低作为强推荐的必备条件，而日本GL 2025在这一问题上成为“明显的国际异类”。例如，2024年英国NOGG指南虽然报告髋部骨折结果，但避免将其作为二元门槛使用。

研究结果二：临床试验证据存在明显不平衡

分析关键III期试验数据表明，只有四种抗骨吸收药物在髋部骨折终点上显示出统计学显著性，而所有骨合成代谢药物都未能达到这一标准。这种差异主要源于试验设计和统计效能问题，而非真正的疗效差异。

研究结果三：日本GL 2025存在评价标准不一致问题

指南对特立帕肽和罗莫索单抗的评价存在明显矛盾：特立帕肽虽然有多项研究支持其广谱抗骨折效果，却被降级推荐；而罗莫索单抗则基于序贯治疗数据获得强推荐，造成了评价标准的不一致。

研究结论强调，当前骨质疏松症治疗指南的制定需要更加注重方法学严谨性和一致性。髋部骨折作为低频率事件，不应成为评价药物疗效的唯一或决定性指标。指南制定者应当综合考虑各种骨折类型的预防效果，同时以适当的统计谨慎性解读髋部骨折数据。国际间在指南方法学上达成共识对促进骨质疏松症的规范治疗至关重要，只有通过严谨、透明和统一的方法，才能为临床医生和患者提供真正有价值的治疗指导。