新型口服磷霉素预防方案在前列腺手术患者中的群体药代动力学研究：血浆与前列腺组织的暴露特征及药效学目标达成率分析

《Clinical Pharmacokinetics》：Population Pharmacokinetics of a Novel Oral Fosfomycin Prophylactic Scheme in the Plasma and Prostate of Patients Undergoing Endoscopic Surgery for Benign Prostatic Hyperplasia

本刊推荐：为应对良性前列腺增生(BPH)内镜手术抗菌预防中大肠埃希菌对甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和氟喹诺酮类耐药率攀升的临床挑战，研究团队开展了新型口服磷霉素氨丁三醇（3g t-12h+3g t0h）预防方案的群体药代动力学研究。通过建立血浆-前列腺连接模型发现，该方案能在12小时脆弱期内对MIC≤0.5-1 mg/L的肠杆菌目细菌实现AUC/MIC>83.3与70%T>MIC双靶标达标率>90%，为扩展谱β-内酰胺酶(ESBL)产酶菌的预防提供新策略。

　　

随着人口老龄化进程加速，良性前列腺增生(BPH)已成为影响老年男性生活质量的重要疾病。据统计，60-69岁男性患病率高达70%，70岁以上人群甚至超过80%。当药物治疗效果不佳时，经尿道前列腺电切术(TURP)和钬激光前列腺剜除术(HoLEP)成为标准外科干预手段。然而这些清洁-污染手术面临严峻的感染预防挑战——传统推荐药物甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和氟喹诺酮类正遭遇日益严重的耐药问题。2018年欧洲数据显示，大肠埃希菌对这两类药物的耐药率分别达32.7%和20%以上，而产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)菌株的流行更使得预防方案选择雪上加霜。

在这一背景下，老药磷霉素因其对革兰阳性菌和革兰阴性菌（包括ESBL肠杆菌）的广谱活性重新引起关注。磷霉素氨丁三醇口服制剂具有出色的组织穿透性，尤其在泌尿系统浓度较高。传统预防方案采用术前3小时和术后24小时各3g的给药模式，但意大利博洛尼亚大学研究团队创新性地提出术前12小时间隔双给药的完全预防方案，前期临床研究显示该方案能将术后14天感染发生率控制在1%的极低水平。

为深入解析该方案的药代动力学基础，研究团队在《Clinical Pharmacokinetics》发表最新研究，通过建立血浆-前列腺连接模型，系统评估了磷霉素在前列腺组织的暴露特征与药效学目标达成情况。研究纳入104例接受HoLEP或TURP的BPH患者，所有患者均于术前晚8点和术晨8点各口服磷霉素氨丁三醇3g，术中同步采集血浆和前列腺组织样本。采用经验证的超高效液相色谱-串联质谱法分别检测基质中药物浓度，其中血浆检测下限为1mg/L，前列腺组织为0.1μg/g。

关键技术方法包括：1）基于非线性混合效应建模的单室药代动力学模型；2）通过比例模型、幂函数模型和饱和Emax模型三种直接响应模型建立血浆-前列腺浓度关联；3）采用蒙特卡洛模拟生成1000例虚拟患者的浓度-时间曲线；4）针对AUC/MIC>83.3和70%T>MIC双靶标计算概率目标达成率(PTA%)与累积反应分数(CFR%)。

模型开发：最终模型确定为单室血浆药代动力学联合幂函数前列腺穿透模型。体重是影响表观分布容积(V)的唯一显著协变量。模型方程显示前列腺浓度(Cp)与血浆浓度(Cc)满足Cp=0.26×Cc^1.57的幂律关系，提示药物在前列腺中的处置与血浆高度相关。

模型评价：视觉预测检验显示观测数据的第10、50、90百分位数均位于模拟预测区间内。Bootstrap重抽样验证参数估计稳健性，表观清除率(CL)和分布容积(V)的群体估计值分别为14.68 L/h和60.86L（经体重校正）。

模型模拟：蒙特卡洛模拟显示，3g t_-12h+3g t_0h方案在给药后12小时内能维持前列腺组织有效浓度。前列腺-血浆穿透比呈异质性分布：<1者占48.3%，1-2者占37.5%，>2者占14.2%。

目标达成率分析：针对AUC/MIC>83.3靶标，标准方案对MIC≤0.5mg/L病原体在12小时脆弱期内PTA>90%；而针对70%T>MIC靶标，对MIC≤1mg/L病原体全程达标。强化方案（3g t_-12h+6g t_0h或3g t_-8h+6g t_0h）可将覆盖范围扩展至MIC≤4mg/L菌株。

累积反应分数：标准方案对野生型和大肠埃希菌ESBL菌株的CFR达72-78%，强化方案提升至85-87%，显著优于传统预防药物对耐药菌的覆盖能力。

研究结论表明，术前12小时间隔双给药的磷霉素预防方案能在前列腺组织实现与血浆同步的药物暴露，为BPH手术患者提供12小时有效抗菌覆盖。该方案的优势在于：一是突破传统术前单剂给药的时效限制，赋予手术时间安排更大灵活性；二是通过双靶标验证确保对常见尿路病原体（包括ESBL菌株）的预防效果；三是为多重耐药时代的外科预防提供新思路。尽管存在单中心设计和前列腺分区取样不足等局限，但前瞻性设计、充足样本量和模型稳健性为结论提供有力支撑。未来需大规模临床研究验证该策略在真实世界的有效性，尤其针对高危耐药菌流行区域的适用性。