危重症新生儿及儿童头孢呋辛静脉给药目标达标率低：群体药代动力学研究的警示与优化策略

《Clinical Pharmacokinetics》：Low Target Attainment of Intravenous Cefuroxime in Critically Ill Term Neonates and Children: A Pooled Population Pharmacokinetics Study

本研究针对危重症儿科患者头孢呋辛(cefuroxime)暴露不足的临床难题，通过汇集多中心数据构建群体药代动力学(popPK)模型，评估现行给药方案的目标达标率(%T>MIC)。结果显示，基于估算肾小球滤过率(eGFR)分层模拟发现，肾功能增强(ARC)患者达标率极低(<20%)，而采用q6h给药或持续输注可显著改善暴露水平。该研究为β-内酰胺类药物在儿童个体化给药策略优化提供了关键依据。

　　

在儿科重症监护室(PICU)中，头孢呋辛作为第二代头孢菌素类抗生素，被广泛用于心脏外科和内科手术后的感染防治。然而，危重症患儿的生理状态瞬息万变——器官功能障碍、毛细血管渗漏、水肿等病理改变会显著影响药物的分布和清除过程。更棘手的是，危重症儿童常出现肾功能增强(augmented renal clearance, ARC)现象，这可能导致主要经肾脏排泄的头孢呋辛被过快清除，造成血药浓度低于治疗窗。对于β-内酰胺类药物而言，药效学指标通常要求血药浓度高于病原菌最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)的时间占比(%T>MIC)达到特定目标。但目前关于危重症儿童头孢呋辛药代动力学特征的系统研究匮乏，基于药代动力学/药效学(PK/PD)原理的个性化给药方案更是空白。

为了解决这一临床痛点，由Stef Schouwenburg领衔的研究团队在《Clinical Pharmacokinetics》上发表了最新研究成果。研究人员汇集了来自荷兰三家儿童医疗中心的45名危重症患儿数据，这些患儿的中位年龄为391天(范围0-6131天)，体重中位数为9.0公斤。团队采用非线性混合效应模型法(NONMEM)进行群体药代动力学分析，并通过蒙特卡洛模拟评估不同给药方案的目标达标率。

研究团队主要运用了三大关键技术：首先，通过汇集EXPAT Kids、POPSICLE和PERFORM三个研究的148个血药浓度数据，构建了异质性较强的儿科危重症队列；其次，利用群体药代动力学建模技术，建立了包含体重异速生长缩放和协变量效应的二室模型；最后，采用蒙特卡洛模拟(n=1000)方法，系统评估了不同肾功能状态(eGFR分层)和年龄组患儿在各种给药方案下的药效学达标情况。

最终群体药代动力学模型

头孢呋辛静脉给药后的药代动力学最佳拟合模型为具有一级消除的二室模型，并采用固定指数的异速生长缩放(缩放至70公斤)。头孢呋辛清除率(CL_cefu)估计为5.29 L/h/70 kg。肌酐清除率(CRCL)和出生后年龄(PNA)被确定为CL_cefu的关键协变量，共同解释了清除率的变异性。模型验证通过拟合优度图、视觉预测检查(VPC)和采样重要性重抽样(SIR)等多种方法证实了模型的可靠性。

模拟结果

模拟分析揭示了令人担忧的现状：按现行给药方案(70-100 mg/kg/天，q8h或q6h)，在eGFR正常或增强的患儿中，头孢呋辛暴露严重不足。特别是eGFR>80 mL/min/1.73 m²的患者群体，100%T>MIC_8mg/L的目标达标率均低于20%。即使将给药频率增加至每日四次(q6h)，达标率也仅提升至30-50%，远低于临床理想的90%阈值。

分层分析显示，肾功能状态对达标率影响显著：eGFR<30 mL/min/1.73 m²的患者达标率相对较高(40-60%)，而eGFR>120 mL/min/1.73 m²的ARC患者达标率最低。在不同年龄组中，年长儿童(10-16岁)由于体重较大且往往肾功能更好，面临更高的暴露不足风险。

替代给药方案的探索

研究人员评估了多种优化策略：增加每日给药次数(q6h)可适度改善暴露水平；提高日剂量(125-150 mg/kg/天)在一定程度上有助于提升达标率，但需注意头孢呋辛的神经毒性风险，尤其是日剂量超过4.5克时。最具前景的方案是持续输注——模拟显示，在给予负荷剂量后实施持续输注，可在所有eGFR分层和年龄组中实现100%T>MIC的目标。

讨论与意义

这项研究首次系统揭示了危重症儿童头孢呋辛暴露不足的严重程度，特别是识别出肾功能增强患者群体是高风险人群。建立的群体药代动力学模型为个体化给药提供了工具，而模拟分析则为临床实践提供了具体优化方向。

研究结果对儿科重症感染治疗具有重要启示：首先，现行基于年龄和体重的标准化给药方案已不足以满足危重症患儿的治疗需求，必须引入肾功能分层管理策略；其次，对于肾功能增强的患者，应考虑增加给药频率或采用持续输注方式；最后，治疗药物监测(TDM)在危重症儿童头孢呋辛治疗中可能发挥关键作用。

尽管该研究存在样本量有限、未测量游离药物浓度等局限性，但其通过严谨的药代动力学建模和模拟，为改善危重症儿童抗生素治疗效果提供了实证依据。未来研究应聚焦于验证优化给药策略的临床效益，并探索在资源有限的PICU环境中实施持续输注的可行性方案。这项研究标志着儿科精准抗感染治疗向个体化、数据驱动方向迈出了重要一步。