综述：蒽环类和HER2靶向治疗引起的心脏毒性：机制、现有策略及达格列净作为靶向心脏保护剂的新兴作用

本综述系统探讨了化疗引起的心脏毒性（CIC），重点聚焦于蒽环类和HER2（人类表皮生长因子受体2）靶向药物的致病机制及现有防治策略的局限性。文章深入阐述了达格列净（一种SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂）通过改善心肌代谢、减轻氧化应激、抑制纤维化等多重作用，成为CIC防治新兴靶点的潜力，并介绍了相关临床试验（NCT06888505）的进展，为心脏肿瘤学领域提供了新的研究方向。

　　

背景

化疗是癌症治疗的基石，显著提高了多种恶性肿瘤的生存率。然而，其益处常因严重的不良反应而打折扣，尤其是心脏毒性，这会严重影响患者的生活质量和长期结局。化疗引起的心脏毒性（CIC）涵盖了一系列心血管并发症，从无症状的心肌损伤到明显的心力衰竭（HF）。随着癌症生存率的提高，其发病率正在上升，构成了重大的临床挑战。

化疗引起心脏毒性的机制

CIC包含了多种损害心脏结构和功能的病理生理过程，其潜在机制因使用的化疗药物类型而异。 broadly speaking, CIC can be classified into two categories: irreversible myocardial injury, most often associated with anthracyclines such as doxorubicin, and reversible functional impairment, typically seen with HER2-targeted therapies like trastuzumab and pertuzumab.

蒽环类药物的不可逆损伤

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  拓扑异构酶IIβ（Top2β）介导的DNA损伤：多柔比星与心肌细胞中主要表达的Top2β形成稳定的三元复合物，导致DNA双链断裂，激活p53依赖性凋亡途径，并抑制线粒体生物发生关键基因（如PGC-1α、NRF1、TFAM）的转录。
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  氧化应激与活性氧（ROS）：多柔比星发生氧化还原循环，产生过量ROS， overwhelming the heart's antioxidant defenses, 导致广泛的脂质过氧化、DNA断裂和蛋白质氧化。其对心磷脂的高亲和力会破坏线粒体内膜结构，放大ROS产生。
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  线粒体功能障碍与质量控损：多柔比星积聚在线粒体中，破坏电子传递链（ETC），减少ATP生成，增加电子泄漏，并诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，导致细胞凋亡。它还损害线粒体质量控（MQC），包括线粒体自噬、分裂-融合动力学和生物合成。
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  铁超载与铁死亡：多柔比星扰乱心脏铁代谢，导致铁在心肌细胞内积聚，催化Fenton反应生成羟基自由基。这促进了铁死亡，一种以脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性丧失为特征的细胞死亡形式。
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  钙稳态破坏：多柔比星损害钠钙交换体（NCX）和肌浆网钙ATP酶（SERCA2a）的活性，导致舒张期胞质钙超载，激活钙蛋白酶，削弱心肌细胞收缩力，并加速细胞凋亡。
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  表观遗传改变和MicroRNA失调：多柔比星诱导心肌细胞的持久表观遗传变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA（miRNA）谱改变，从而损害心脏保护信号并促进细胞死亡。

HER2靶向治疗的可逆性心脏毒性

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  抑制HER2/神经调节蛋白-1通路：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗通过阻断对心肌细胞存活、修复和应激反应至关重要的HER2/HER4-神经调节蛋白-1通路引起心脏毒性。这干扰了PI3K/Akt和ERK1/2等促存活信号的传导，导致收缩功能障碍，但通常是可逆的。
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  线粒体应激和铁死亡致敏：HER2靶向治疗可能通过损害心肌细胞管理氧化应激的能力来增加线粒体脆弱性。 recent evidence also shows that trastuzumab can sensitize cardiomyocytes to ferroptosis.
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  不可逆性的风险因素：先前接触过蒽环类药物、高龄、高血压、糖尿病和既存心脏病等因素会增加持续性功能障碍的风险。

诊断工具与生物标志物

早期检测CIC对于防止不可逆的心脏损伤至关重要。目前依赖影像学技术和心脏生物标志物的组合。

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  心脏成像模式：超声心动图是首选工具，特别是斑点追踪技术（STE）可测量整体纵向应变（GLS），在LVEF下降之前检测亚临床功能障碍。心脏磁共振成像（CMR）是评估心脏容积、功能和组织特征的黄金标准。结合多种成像模式可提高诊断准确性。
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  心脏生物标志物：
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    肌钙蛋白：高敏肌钙蛋白I和T是心肌损伤的敏感和特异性标志物，可在症状或影像学异常出现前指示心脏毒性。
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    利钠肽：B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）响应心室壁应力和容量超负荷，用于评估心衰风险。
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    半乳糖凝集素-3：参与炎症和纤维化，但其在CIC中的预测价值尚不确定，需要进一步验证。
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    髓过氧化物酶（MPO）：一种在炎症过程中释放的氧化酶，作为检测亚临床心脏毒性的有前途的早期生物标志物。

风险因素与临床预测因子

CIC源于患者相关脆弱性和治疗相关特征的复杂相互作用。

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  患者相关因素：年龄（儿童和老年人风险高）、既存心血管疾病、遗传和表观遗传易感性、生活方式因素（如吸烟、肥胖）。
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  癌症治疗相关因素：药物类型（蒽环类、HER2靶向药、VEGF抑制剂等）、累积剂量（尤其是多柔比星超过400 mg/m²）、联合疗法（如蒽环类联合HER2抑制剂或纵隔放疗会显著增加风险）。

预防策略

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  右雷佐生：唯一被FDA批准用于预防蒽环类药物心脏毒性的药物，通过螯合铁和抑制Top2β发挥作用。尽管有效，但其在临床中的应用仍然有限。
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  神经激素阻滞剂：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂在降低心肌纤维化、氧化应激和心室重构方面显示出适度的益处，尤其适用于高风险患者。
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  他汀类药物：具有抗氧化和抗炎作用。在某些高风险患者（如接受高剂量蒽环类治疗的淋巴瘤患者）中显示出减少LVEF下降的作用，但在低风险环境中益处不明显。

新兴心脏保护剂：SGLT2抑制剂的作用

鉴于当前CIC预防策略的局限性，人们对重新利用具有明确心血管益处的药物越来越感兴趣。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，如达格列净，已成为特别有前景的候选药物。

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  心血管获益证据：DAPA-HF和EMPEROR-Reduced等里程碑式试验证实了达格列净和恩格列净在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中的疗效，无论血糖状态如何。
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  心脏保护机制：其机制是多方面的：
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    调节心脏代谢和线粒体完整性：促进心肌底物利用向酮体转变，提高能量效率，并抑制mPTP开放，保护线粒体结构。
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    抗炎和抗氧化作用：下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子，抑制血清和糖皮质激素调节激酶1（SGK1）/核因子κB（NF-κB）信号通路，并增强超氧化物歧化酶等抗氧化防御能力。
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    抗纤维化和抗重构效应：通过抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad信号通路、增强SIRT6表达以及下调SGK1来减少胶原沉积和细胞外基质（ECM）积聚。

达格列净作为肿瘤学中潜在的心脏保护剂

达格列净的机制益处与癌症治疗相关心脏损伤的病理生理学高度重合。

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  临床前证据：临床前模型显示，达格列净在多柔比星处理的心脏中能够保持左心室功能、减少心肌纤维化、减轻氧化损伤和细胞凋亡。
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  正在进行的临床转化：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（NCT06888505）正在进行中，旨在评估达格列净在接受含蒽环类化疗（联合或不联合曲妥珠单抗）的成年癌症患者中的心脏保护作用。该研究通过系列心脏功能监测和生物标志物（如高敏肌钙蛋白I、NT-proBNP、半乳糖凝集素-3）评估来探讨其预防潜力。

结论

CIC仍然是癌症护理中的一个主要限制因素，对生存期具有重要影响。虽然当前的预防策略只能提供有限的益处，但新兴证据表明SGLT2抑制剂，特别是达格列净，可能提供一种新颖的、机制上吻合的CIC防治方法。通过改善线粒体功能、减少氧化应激和发挥抗纤维化作用，达格列净直接针对CIC的关键病理生理驱动因素。临床前模型显示出一致的益处，正在进行的临床试验旨在验证其在接受蒽环类化疗的癌症患者中的作用。如果得到证实，达格列净可能成为心脏肿瘤学护理的基石，为在癌症治疗期间和之后保护心脏健康提供一个实用、基于证据的解决方案。